Rôle de 3 toxines urémiques : p-Cresyl Sulfate, Zinc α2-Glycoproteine et Trimethylamine-N-Oxide dans les complications métaboliques secondaires de la maladie rénale chronique

par Caroline Pelletier

Thèse de doctorat en Physiologie

Sous la direction de Laurent Juillard et de Christophe Soulage.

Soutenue le 20-12-2018

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec CarMeN - Cardiovasculaire, Métabolisme, Diabétologie et Nutrition (Rhône) (laboratoire) et de Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Christophe Mariat.

Le jury était composé de Laurent Juillard, Christophe Soulage, Fitsum Guebre-Egziabher.

Les rapporteurs étaient Philippe Brunet, Anne Elisabeth Heng.


  • Résumé

    Notre travail a démontré l’implication du p-crésyl sulfate (PCS), de la zinc a2glycoprotéine (ZAG) et du triméthylamine-N-oxide (TMAO), représentants des 3 groupes de toxines urémiques décrits par le groupe EUTox, dans la survenue des complications métaboliques de la maladie rénale chronique (MRC). Nous avons démontré que l’augmentation du PCS induisait une insulino-résistance, une perte de masse grasse et une redistribution des lipides chez la souris, en montrant une altération de la voie de signalisation de l’insuline dans le muscle strié squelettique. Nous avons ensuite montré que la protéine ZAG était surexprimée par le tissu adipeux dans la MRC. Du fait de ses effets lipolytiques et anti-lipogeniques, l’élévation des concentrations tissulaires de cette adipokine pourrait être impliquée dans les phénomènes de dyslipidémies et dysfonction adipocytaire observés dans la MRC. Chez l’homme, notre étude a confirmé l’augmentation des concentrations de ZAG dans les stades 5 et 5D de la MRC uniquement, faiblement corrélée au débit de filtration glomérulaire (DFG). L’étude n’a en revanche pas permis de mettre en évidence de corrélation entre les taux circulants de ZAG et les critères de complications métaboliques, notamment la dénutrition. Enfin, en l’absence de données précises sur l’élimination rénale du TMAO et la physiopathologie de son augmentation dans la MRC, nous avons conduit une étude clinique mettant en évidence une forte corrélation entre les taux de TMAO et le DFG mesuré, excluant une contribution tubulaire à son excrétion. Les résultats d’une étude préliminaire chez l’animal suggèrent une possible implication du TMAO dans le développement de la fibrose rénale

  • Titre traduit

    Role of 3 uremic toxins : p-cresyl sulfate, zinc a2-glycoprotéine et trimethylamine-N-oxide in metabolic complications of chronic kidney disease


  • Résumé

    Our work demonstrated the role of p-cresyl sulfate (PCS), zinc a2-glycoprotein (ZAG) and trimethylamine-N-oxide (TMAO) that belong to the 3 groups of uremic toxins described by the EUTox group, in the metabolic complications of chronic kidney disease (CKD). We demonstrated that the increase of PCS induced an insulin resistance, a loss of fat mass and a lipid redistribution in mice, showing an alteration of the insulin pathway in skeletal muscle. We showed a surexpression of ZAG by adipose tissue in CKD. Because of ZAG lipolytic and anti-lipogenic effects, the elevation of its tissu levels could be implicated in dyslipidemia and adipose dysfonction in CKD. In humans, our study confirmed the elevation of ZAG concentrations only in CKD stages 5 and 5D, with a poor correlation with the glomerular filtration rate (GFR). The study did not shown correlation between ZAG circulating levels and metabolic complications, as wasting. With the lack of data about renal elimination and physiopathology of TMAO, we conducted a clinical study that reported a strong correlation between TMAO levels and measured GFR, without proof of tubular excretion of TMAO. Results of a preliminary animal study suggests a possible implication of TMAO in the renal fibrosis

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