Interaction de la protéine Core du virus de l’Hépatite B avec les protéines de liaison aux ARN : effets sur la réplication virale et perspectives thérapeutiques

par Hélène Chabrolles

Thèse de doctorat en Infectiologie

Sous la direction de Anna Salvetti.

Soutenue le 17-12-2018

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Mathias Faure.

Le jury était composé de Anna Salvetti, Benoit Chabot.

Les rapporteurs étaient Christine Neuveut, Patrick Soussan.


  • Résumé

    Plusieurs données expérimentales suggèrent que la protéine Core du virus de l’Hépatite B (HBV), en plus de ses fonctions structurales pour la formation des nucléocapsides dans le cytoplasme, pourrait avoir des fonctions régulatrices importantes dans le noyau des hépatocytes infectés. En effet, Core s’associe à l’ADNccc et aux promoteurs de certains gènes cellulaires dans le noyau des hépatocytes infectés et pourrait ainsi contrôler leur régulation transcriptionnelle. De plus, de par sa capacité à lier les ARN, elle pourrait également participer au métabolisme post-transcriptionnel de gènes viraux et/ou cellulaires. Pour caractériser ces fonctions, nous avons réalisé une analyse protéomique des facteurs cellulaires qui interagissent avec la protéine Core dans le noyau d’hépatocytes humains. Cet interactome a mis en évidence un grand nombre de protéines de liaison aux ARN (RBP), qui participent au métabolisme des ARN et en particulier aux mécanismes d’épissage. Deux interactants majeurs de Core ont été plus particulièrement étudiés, SRSF10 et RBMX, impliqués notamment dans l’épissage et la réparation de l’ADN. Une analyse fonctionnelle effectuée par une approche siRNA a montré que SRSF10 et RBMX affectent différemment le niveau des ARN viraux, vraisemblablement en agissant à des étapes différentes du cycle viral. De même, un composé ciblant l’activité de certaines RBP diminue fortement la réplication d’HBV en affectant l’accumulation des ARN viraux. Ainsi, ces résultats suggèrent que Core pourrait interagir avec certaines RBP pour contrôler le destin des ARN viraux et/ou cellulaires, une piste intéressante pour le développement de nouvelles stratégies antivirales ciblant l’hôte

  • Titre traduit

    Interaction of the Hepatitis B virus Core protein with RNA binding proteins : effects on viral replication and therapeutic perspectives


  • Résumé

    Converging evidences suggest that the Hepatitis B virus (HBV) core protein, beside its well-known structural role to form nucleocapsids in the cytoplasm, could have important regulatory functions in the nucleus of infected hepatocytes. Indeed, nuclear Core was shown to associate with the cccDNA and to the promoters of some cellular genes, suggesting that Core may control viral and/or cellular gene expression. In addition, Core has the capacity to bind RNA, and may thus regulate HBV RNA metabolism. To elucidate these functions, we performed a proteomic analysis of the cellular factors interacting with nuclear Core in human hepatocytes. This interactome revealed a majority of highly interconnected RNA-binding proteins (RBPs), which participate in several steps of mRNA metabolism, including transcription, splicing and nuclear egress. We focused on two major Core-interacting factors, SRSF10 and RBMX that were previously involved in splicing and DNA repair. Functional analyses performed by a siRNA approach indicated that RBMX and SRSF10 were able to differentially regulate the levels of all viral RNAs most likely by acting at different steps of the viral life-cycle. Similarly, a small compound, affecting the activity of selected RBPs, severely impaired HBV replication by strongly reducing viral RNA accumulation. Altogether, these results strongly suggest that Core interacts with some selected RBPs to control the fate of viral and/or cellular RNAs and provide new critical information for the development of novel host-targeting antiviral agents (HTA)


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