Caractérisation et régulation des lymphocytes T CD4+CD73+ en contextes physiologique et pathologique

par Marion Bossennec

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Christine Ménétrier-Caux.

Soutenue le 19-09-2018

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-François Nicolas.

Le jury était composé de Christine Ménétrier-Caux, Valérie Dardalhon, Pedro Romero.

Les rapporteurs étaient Pascale Louis-Plence, Christophe Borg.


  • Résumé

    L'étude des populations de lymphocytes T CD4+ effecteurs (Teff) chez l'Homme présente un intérêt croissant dans les enjeux actuels que constitue l'élaboration de nouvelles immunothérapies. Ces travaux détaillent la caractérisation et la régulation d'une population de Teff exprimant l'ecto-nucléotidase CD73 ayant pour fonction de dégrader l'AMP extracellulaire en adénosine (Ado) immunosuppresseur. Cette population, enrichie en lymphocytes T helper de type Th1.17, est très polyfonctionelle et pro-inflammatoire. Les Teff CD73+ expriment peu de points de contrôles immunitaires inhibiteurs mais sont régulés par leur production autocrine d'Ado qui limite leurs fonctions effectrices et leurs capacités prolifératives. Les Teff CD73+ expriment par ailleurs fortement le transporteur ABC multidrug-resistance 1 (MDR1), responsable de l'exclusion de nombreuses drogues du cytoplasme des cellules. L'étude de cette population dans différents contextes pathologiques a permis de détailler le fonctionnement de cette population. J'ai pu mettre en évidence que l'expression de CD73 est en effet dynamique. Elle est notamment diminuée dans des pathologies arthritiques auto-immunitaires (la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique) dans lesquelles les Th17 et les Th1.17 sont fortement activés. La diminution d'expression de CD73 sur ces cellules constitue la levée d'un frein qui leur permet de contribuer pleinement à l'inflammation chronique caractérisant ces pathologies. Les Teff CD73+, présents dans les tumeurs solides humaines de sein et d'ovaire, pourraient en revanche présenter un avantage sélectif en contexte tumoral de par leur expression de MDR1 leur permettant de résister aux traitements de chimiothérapie. Ces traitements substrats de MDR1, combinés à des thérapies inhibant la fonction enzymatique de CD73, pourrait permettre la restauration d'une réponse immunitaire anti-tumorale efficace médiée par cette population pro-inflammatoire

  • Titre traduit

    Characterization and regulation of the CD4 CD73 T lymphocytes in physiological and pathological contexts


  • Résumé

    Requirement for CD4+ effector T lymphocytes (Teff) comprehensive study in human is increasing since it can contribute to the emergence of new immunotherapy strategies. This work brings up important information concerning the characterization and regulation of a Teff population expressing the CD73 ecto-nucleotidase, which is able to degrade extracellular AMP into immunosuppressive adenosine (Ado). This population, highly polyfunctional and pro-inflammatory, is enriched in Th1.17 cells. CD73+ Teff express low levels of inhibitory immune checkpoints but are negatively regulated by the autocrine Ado production that limits their pro-inflammatory function and proliferative capacities. In addition, CD73+ Teff express high levels of the ABC transporter multi-drug resistance 1 (MDR1), responsible for the exclusion of cells’ cytoplasm of many drugs. The study of this population in different pathological contexts enabled to decipher its functions. I could evidence that CD73 expression is dynamic. CD73 is notably decreased in autoimmune arthritic pathologies (rheumatoid arthritis (RA) and psoriatic arthritis (PsA)) in which Th1.17 and Th17 are highly activated. CD73 decreased expression by these cells is a mechanism that alleviates self-inhibition by autocrine Ado production and enables them to fully contribute to chronic inflammation characterizing these pathologies. In tumor context, CD73+ Teff present in breast and ovarian tumors could on the contrary bear a selective advantage due to their high MDR1 expression enabling them to resist MDR1 substrates-based chemotherapy treatments. These chemotherapy treatments combined to therapies blocking CD73 enzymatic function could allow the restauration of an efficient anti-tumor immune response



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 20-06-2020

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