Carence en vitamine K et polymorphisme du gène Vkorc1 chez le rat : vers un nouveau modèle d’étude des calcifications vasculaires

par Arnaud Michaux

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Virginie Lattard et de Etienne Benoît.

Soutenue le 09-03-2018

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de VetAgro Sup (laboratoire) .

Le président du jury était Léa Payen.

Le jury était composé de Virginie Lattard, Etienne Benoît, Claude R. Petit.

Les rapporteurs étaient Saïd Kamel, Virginie Siguret, Hervé Kempf.


  • Résumé

    La vitamine K permet l’activation biologique de 14 protéines identifiées à ce jour et qualifiées de vitamines K dépendantes (PVKD). Un recyclage très efficient de la vitamine K par l’enzyme VKORC1 permet d’en limiter grandement les besoins nutritionnels. Chez certaines personnes, une subcarence pourrait exister et contribuer au développement de calcifications de la média des parois vasculaires et augmenter ainsi le facteur de risque cardio-vasculaire. Ce type de calcification est retrouvé chez les personnes hémodialysées, présentant un diabète ou tout simplement au cours du vieillissement. Le lien entre cette subcarence et les calcifications vasculaires est difficilement étudiable chez l’Homme du fait d’une évolution lente et d’effets pouvant être masqués par d’autres facteurs environnementaux. Pour pouvoir étudier directement ce phénomène, un modèle murin a été développé et caractérisé. Les rats développés dans de ce modèle ont des besoins fortement augmentés en vitamine K du fait d’un recyclage fortement altéré. Après 12 semaines d’administration déficient en vitamine K, les rats mâles présentaient des calcifications vasculaires médiales importantes de l’aorte, des poumons, des testicules et du cœur. La coagulation est maintenue bien qu’une diminution de l’activité des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants soit observée. La matrix-gla-protéine tissulaire ainsi que l’ostéocalcine plasmatique sont retrouvées accumulées sous leur forme inactive. Dans le même temps, la concentration en vitamine K tissulaire est très fortement diminuée. Ces résultats ne sont pas observés chez les rats non mutés subcarencés ni chez les rats mutés non-subcarencé. Ce travail permet pour la première fois de montrer l’existence d’un lien fort entre subcarence en vitamine K et calcifications vasculaires. Ce modèle de subcarence pourrait servir à une meilleure compréhension du rôle des différentes PVKD extra-hépatiques. Il constitue également un modèle de choix pour l’étude des calcifications médiales et de leurs évolutions

  • Titre traduit

    Vitamin K deficiency and polymorphism of the Vkorc1 gene in rats : towards a new model for studying vascular calcification


  • Résumé

    Vitamin K allows the biological activation of 14 proteins identified to date and called K-dependent vitamins (PVKD). A highly efficient recycling of vitamin K by the enzyme VKORC1 greatly limits the nutritional requirements. In some people, subcarence may exist and contribute to the development of vascular wall medial calcification and thus increase the cardiovascular risk factor. This type of calcification is found in people with hemodialysis, diabetes or simply during aging. The link between this subcarence and vascular calcification is difficult to study in humans because of a slow evolution and effects that can be masked by other environmental factors. To study this phenomenon directly, a murine model has been developed and characterized. The rats developed in this model have a greatly increased need for vitamin K because of a highly altered recycling. After 12 weeks of vitamin K deficiency, male rats had significant medial vascular calcification of the aorta, lungs, testes and heart. Coagulation is maintained although a decrease in activity of vitamin K-dependent coagulation factors is observed. Matrix-gla-tissue protein as well as plasma osteocalcin are found accumulated in their inactive form. At the same time, the concentration of tissue vitamin K is greatly reduced. These results are not observed in the non-mutated subcarenated rats nor in the non-subcarated mutated rats. This work allows for the first time to show the existence of a strong link between vitamin K subcarence and vascular calcifications. This subcarency model could be used to better understand the role of the different extrahepatic PVKDs. It is also a model of choice for the study of medial calcifications and their evolution


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