Synthesis, Functionalization and Characterization of Ultrasmall Hybrid Silica Nanoparticles for Theranostic Applications

par Vu Long Tran

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Olivier Tillement et de François Lux.

Soutenue le 22-02-2018

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Chimie (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Institut Lumière Matière (laboratoire) .

Le président du jury était Sylvie Bégin-Colin.

Le jury était composé de Olivier Tillement, François Lux, Stéphane Roux.

Les rapporteurs étaient Sandrine Lacombe, Gilles Subra.

  • Titre traduit

    Synthèse, Fonctionnalisation et Caractérisation des Nanoparticules Hybrides à base de Silices pour des Applications Théranostiques


  • Résumé

    Les nanoparticules (NPs) hybrides peuvent combiner les propriétés physiques uniques des éléments inorganiques pour des applications en imagerie et en thérapeutique avec la biocompatibilité des structures organiques. Cependant, leur utilisation en médecine est encore limitée par des risques potentiels de toxicité à long terme. Dans ce contexte, des NPs hybrides ultrafines pouvant être éliminées rapidement par la voie rénale apparaissent comme de bonnes candidates pour la nanomédicine. La NP à base de silice contenant des chélates du gadolinium appelée AGuIX (Activation et Guidage de l’Irradiation par rayon-X) a été développée avec un diamètre hydrodynamique de moins de 5 nm qui lui permet d’être éliminée rapidement via l’urine après injection intraveineuse. Cette NP s’est révélée être une sonde efficace en imagerie multimodale et un amplificateur local en radiothérapie pour le diagnostic et le traitement du cancer. Elle est en train d’être évaluée dans un essai clinique de phase I par radiothérapie des métastases cérébrales (NANO-RAD, NCT02820454). Néanmoins, la synthèse d’AGuIX est un procédé multi-étapes qui est difficilement modulable.Ce manuscrit rapporte, pour la première fois, le développement d’un protocole « one-pot » direct pour des nanoparticules de silice ultrafines (USNP) contenant des chélateurs complexés ou non à partir des précurseurs silanes chélatants moléculaires. Dans ce nouveau protocole, la taille des particules et les types des métaux chélatés peuvent être contrôlés facilement. Certaines des propriétés chimiques des USNP ont été clarifiées davantage pendant ce travail exploratoire. Les particules élaborées ont été caractérisées par différentes techniques analytiques complémentaires. Ces nouvelles nanoparticules USNPs présentent des caractéristiques similaires aux AGuIX en terms de propriétes biologiques et de biodistribution.Dans un second temps, un nouveau protocole de fonctionnalisation d’USNP par des précurseurs silanes chélatants a été développé. Ces chélatants libres fonctionnalisés sur la particule peuvent être alors utilisés afin de complexer des radiométaux pour l’imagerie bimodale. Enfin, d’autres stratégies de fonctionnalisation sont aussi décrites. La nouvelle sonde (17VTh031) combinant un petit chélateur cyclique (NODA) et un fluorophore proche-infrarouge tumeur ciblant (IR783) ainsi que le pyridinium quaternaire ont été greffés sur l’AGuIX pour créer une nouvelle sonde en imagerie multimodale et cibler des tumeurs chondrosarcomes respectivement


  • Résumé

    Hybrid nanoparticles (NPs) can combine unique physical properties for imaging and therapeutic applications of inorganic elements in bio-friendly organic structures. However, their uses in medicine are limited by the potential risks of long-term toxicities. In this context, ultrasmall renal clearable NPs appear as novel solutions. Silica based NP displaying gadolinium chelates named AGuIX (Activation and Guidance for Irradiation by X-ray) has been developed to have hydrodynamic diameter less than 5 nm which allows rapid elimination through urine after intravenous injection. This NP has been demonstrated as an efficient multimodal imaging probe and a local enhancer for radiotherapy for cancer diagnostics and treatment. It is now being evaluated in a phase I clinical trial by radiotherapy of cerebral metastases (NANO-RAD NCT02820454). Nevertheless, the synthesis of AGuIX implies a multisteps process that can be further improved.This manuscript shows, for the first time, the development of a straightforward one-pot protocol for ultrasmall silica nanoparticles (USNP) containing complexed or non-complexed chelators from molecular chelating silane precursors. In this new protocol, the size of particle and types of metals can be easily tuned. The chemical properties of USNP have been further clarified during this exploratory work. The produced particles have been characterized by different complimentary analytical techniques. These new nanoparticles USNPs show similar characteristics to AGuIX in terms of biological properties and biodistribution.Secondly, a new protocol of functionalization for USNP by chelating silane precursors has been developed. These functionalized free chelators on the particle can be used then to complex radiometals for bimodal imaging applications. Finally, other functionalization strategies have also been described. New probe (17VTh031) combining small cyclic chelator (NODA) and tumor targeting near-infrared fluorophore (IR783) as well as quaternary pyridinium have been grafted on AGuIX for creating new multimodal imaging probe and targeting chondrosarcoma tumors respectively


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