Nanoparticules photosensibles pour un traitement anticancéreux plus efficace

par Meriem El Founi

Thèse de doctorat en Génie des procédés, des produits et des molécules

Sous la direction de Jean-Luc Six.

Le président du jury était Valérie Héroguez.

Le jury était composé de Catherine Ladavière, Hamed Laroui, Samir Acherar, Valérie Langlois, Isabelle Chevalot.

Les rapporteurs étaient Catherine Ladavière, Hamed Laroui.


  • Résumé

    Ce doctorat portait sur le développement de nanoparticules (NPs) photosensibles constituées d’un cœur photolysablepoly(acrylate d'o-nitrobenzyle) (polymère hydrophobe biocompatible - PANB) et d’une couronne basée sur un dérivé du dextrane (polysaccharide bactérien, hydrophile et biodégradable). Dans un premier temps, le PANB-N3 a été synthétisé par i) polymérisation radicalaire contrôlée (SET-LRP) de l’acrylate d’o-nitrobenzyle puis ii) modification chimique de l’extrémité de chaîne par une fonction azoture. En parallèle, le dextrane a été hydrophobisé par quelques chaînes grasses dotées d’un groupe alcyne (obtention du DexAlcyne-15). Ces polymères précurseurs peuvent alors réagir par chimie click CuAAC (Cycloaddition azide-alcyne catalysée par Cu(I)) pour engendrer divers glycopolymères greffés Dex-g-PANB. Dans un deuxième temps, les NPs ont été formulées par deux procédés puis caractérisées en termes de taille, recouvrement en dextrane (quantité par gramme de PANB, épaisseur de la couche surfacique) et stabilité colloïdale en milieu salin, en présence de tensioactif compétitif ou dans un milieu de culture (DMEM). Le procédé de nanoprécipitation a été appliqué aux Dex-g-PANB présentant de fortes fractions massiques en PANB (>40%) alors que le procédé d’émulsion-évaporation de solvant organique a été mis en œuvre en utilisant le DexAlcyne-15 comme tensioactif hydrosoluble et le PANB-N3 comme matériau hydrophobe. Grâce à leurs fonctionnalités complémentaires, une réaction CuAAC peut (ou non) avoir lieu à l’interface liquide/liquide pendant l’élaboration des NPs et conduire à l’obtention de NPs « non clickées » ou « clickées ». Enfin, le caractère photosensible des NPs a été validé par irradiation UV en observant une disparition progressive des NPs résultant de la photolyse des PANB. Afin d’utiliser ces NPs comme systèmes stimulables de délivrance de médicaments, un anticancéreux (Doxorubicine - Dox) a été encapsulé au sein des NPs, pendant leur élaboration. Cette encapsulation a été optimisée et les NPs chargées de DOX ont été caractérisées en termes de taille et d’efficacité d’encapsulation. La libération de la DOX hors des NPs a ensuite été suivie par simple diffusion, ou provoquéepar irradiation UV. Enfin, le potentiel biologique de ces NPs a été évalué vis-à-vis d’une lignée cellulaire tumorale humaine d'origine intestinale isolée d'un adénocarcinome colique (Caco-2). Après vérification de leur biocompatibilité et de la résistance des Caco-2 aux irradiations UV, nous avons pu montrer que les NPs chargées pouvaient libérer suffisamment de DOX en seulement 30 secondes d’irradiation (puissane: 54mW/cm2) pour éradiquer plus de 50% de ces cellules cancéreuses.

  • Titre traduit

    Photosensitives nanoparticles for more efficient cancer treatment


  • Résumé

    This work was focused on the development of light-sensitive nanoparticles (NPs) based on a photodegradable poly(o-nitrobenzyl acrylate) core(PNBA, hydrophobic and biocompatible polymer) and a dextran derivative shell (dextran is a biodegradable and hydrophilic bacterial polysaccharide). Firstly, PNBA-N3 was synthesized by i) Single-Electron Transfer Living Radical Polymerization (SET-LRP) of o-nitrobenzyl acrylate then ii) introduction of one azide end-function. In the same time, DexAlkyne-15 carrying several alkyne groups was produced by hydrophobization of dextran. Such DexAlkyne-15 and PNBA-N3 can react by CuAAC (Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition) click chemistry leading to Dex-g-PNBA glycopolymers with various macromolecular parameters. Secondly, NPs were produced by comparing two processes then characterized in terms of size, dextran amount, shell thickness and colloidal stability in NaCl or cell culture media, or in presence of one strong surfactant. On one hand, NPs were made by nanoprecipitation of Dex-g-PNBA exhibiting high PNBA weight fractions (>40 %). On the other hand, NPs were produced by emulsion-evaporation of the organic solvent using DexAlkyne-15 as water-soluble surfactant and PNBA-N3 as hydrophobic materials. In this case, in situ CuAAC occurred (or not) at the liquid/liquid interface during the NPs formulation, leading to “clicked” and “not-clicked” NPs. Finally, NPs disruption was studied by UV irradiation according the PNBA chains photolysis. To use such NPs as smart drug delivery systems, Doxorubicin (DOX - an anticancer agent), was loaded inside the NPs during their elaboration. The experimental conditions were optimized to enhance the DOX encapsulation. The kinetics release of encapsulated DOX were studied by diffusion or under UV irradiation. Finally, the biological potential of these NPs was estimated towards Caco-2 (continuous line of heterogeneous human epithelial colorectal adenocarcinoma cells). After checking the NPs biocompatibility and theCaco-2 strength under UV irradiation, we proved that such loaded NPs can release enough DOX under 30 second irradiation (power: 54mW/cm2) to decrease the Caco-2 viability about more than 50%.



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