Synthèse d'aziridinyl iminosucres à partir de nitrones et évaluation de leur activité inhibitrice de glycosidases

par Salia Tangara

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Sandrine Py.

Soutenue le 14-12-2018

à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec Département de chimie moléculaire (Grenoble) (laboratoire) .

Le président du jury était Sébastien Fort.

Le jury était composé de Sandrine Py, David Gueyrard, Alice Kanazawa-Delair.

Les rapporteurs étaient Jérôme Désiré, Jean-Marc Campagne.


  • Résumé

    Notre équipe a récemment décrit la synthèse de nouveaux iminosucres de type indolizidines et quinolizidines, qui se sont avérés être de puissants inhibiteurs sélectifs d’α-glucosidases (IC50 nanomolaires). Ces molécules, de structure originale, ont la particularité de posséder un centre quaternaire en jonction de cycles et une configuration D-gluco. Dans le but de mieux comprendre le mode d’interaction de ces molécules avec les glycosidases, nous nous sommes intéressés à la synthèse de leurs analogues comportant un motif aziridine, inclus dans un squelette 1 azabicyclo[4.1.0]heptane.L’approche synthétique que nous avons choisie pour accéder aux aziridinyl iminosucres implique une cycloaddition 1,3-dipolaire régio- et stéréoselective de cétonitrones dérivées de sucres avec des alcynes pour former des isoxazolines et un réarrangement de Baldwin stéréosélectif en 2 acylaziridines. Pour les acylaziridines polybenzylées la conversion en aziridinyl iminosucres a été effectuée par réduction diastéréosélective de leur fonction cétone et déprotection dans des conditions réductrices de Birch. Pour les acylaziridines polyacétylées les iminosucres finaux ont été obtenus par réduction en présence d’hydrures métalliques.Grâce à cette stratégie de synthèse originale, efficace, et économique en atomes, nous avons préparés 7 aziridinyl iminosucres, et 5 isoxazolines polyhydroxylées. Tous ces nouveaux iminosucres ont été évalués comme inhibiteurs de glycosidases, et se sont avérées être des inhibiteurs moyens (IC50 micromolaires) mais sélectifs des α-glucosidases. L’obtention de complexes cristallins avec une α-glucosidase bactérienne a permis de montrer par cristallographie leur mode d’interaction avec cette enzyme, à l’échelle moléculaire.

  • Titre traduit

    Synthesis of aziridinyl iminosugars from nitrones and evaluation of their glycosidase inhibitory activities


  • Résumé

    Our team has recently described the synthesis of new indolizidine and quinolizidine iminosugars, which revealed to be potent and selective α-glucosidase inhibitors (nanomolar IC50). These original molecules exhibit a quaternary center at the ring junction and a D-gluco configuration. With the aim to define the mode of interaction of these molecules with glycosidases, we engaged in the synthesis of analogues containing an aziridine moiety included in a 1-azabicyclo[4.1.0]heptane scaffold.Our synthetic approach towards aziridinyl iminosugars involves a stereoselective 1,3-dipolar cycloaddition between carbohydrate-derived cyclic ketonitrones and alkynes, and a stereoselective Baldwin rearrangement into 2-acylaziridines. The latter (if polybenzylated) were converted into aziridinyl iminosugars through diastereoselective reduction of their ketone function and deprotection under Birch conditions. In the case of polyacetylated acylaziridines, the final iminosugars were obtained by reduction with hydrides.Using this strategy, we have prepared 7 aziridinyl iminosugars, and 5 polyhydroxylated isoxazolines. All these new iminosugars were evaluated as glycosidase inhibitors, and they revealed to be modest (micromolar IC50) but selective inhibitors of α-glucosidases. Their complexes with a crystalline bacterial α-glucosidase allowed crystallographic elucidation of their mode of interaction with this enzyme at the molecular level.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 14-05-2020

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