Exploration efficace de chemins moléculaires par approches aussi rigides que possibles et par méthodes de planification de mouvements

Efficient exploration of molecular paths from As-Rigid-As-Possible approaches and motion planning methods

• Auteur / Autrice : Minh Khoa Nguyen
• Direction : Emmanuel Mazer, Stéphane Redon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et Informatique
• Date : Soutenance le 15/03/2018
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale mathématiques, sciences et technologies de l'information, informatique (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Jean Kuntzmann (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Charles Robert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Léonard Jaillet, Dirk Stratmann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Juan Cortés

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Molécules

Dynamique moléculaire

Protéines

Mots clés libres

Chemins moléculaires

Aussi-Rigides-Que-Possibles

Planification de mouvements

Molecular paths

As-Rigid-As-Possible

Motion planning

Résumé

Les protéines sont des macromolécules participant à d’importants processus biophysiques de la vie des organismes. Or, il a été démontré que des variations de leur structure peuvent conduire à des changements de fonction en lien avec certaines maladies telles que celles associées à des processus neurodégénératifs. Ainsi, tant pour la communauté scientifique que pour l’industrie médicale, il est capital d’avoir une meilleure compréhension de la structure de ces protéines, ainsi que de leurs interactions avec d’autres molécules, ce en vue d’inventer et d’évaluer de nouveaux médicaments.Au cours de ces travaux de thèse, nous nous sommes particulièrement intéressés au développement de nouvelles méthodes de recherche de chemins biologiquement faisables entre deux états connus pour un système composé d’une protéine ou d’une protéine et d’un ligand. Au cours des dernières décennies, une grande quantité d’approches algorithmiques ont été proposées pour faire face à ce problème. Pourtant, les méthodes développées sont encore aujourd’hui confrontées à deux grands défis : d’une part la haute dimension des espaces de recherche, associée au grand nombre d’atomes impliqués, d’autre part la complexité des interactions entre ces atomes.Cette dissertation propose deux nouvelles méthodes pour obtenir de manière efficace des chemins pertinents pour des systèmes moléculaires. Ces méthodes sont rapides et génèrent des solutions qui peuvent ensuite être analysées ou améliorées à l’aide de méthodes d’avantage spécialisées. La première approche proposée produit des chemins d’interpolation pour systèmes biomoléculaires, à l’aide des approches dites aussi-rigides-que-possible, (ARAP) utilisées en animation graphique. Cette méthode est robuste et génère des solutions préservant au mieux la rigidité du système d’origine. Une extension de cette méthode basée sur des critères énergétiques a également été proposée et s’est avérée capable d’améliorer de manière significative les chemins solution. Cependant, pour les scénarios nécessitant de complexes déformations, cette approche géométrique peut conduire à des chemins solution non naturels. Nous avons donc proposé une seconde méthode appelée ART-RRT, qui utilise l’approche ARAP pour réduire la dimensionalité de l’espace et la combine avec les arbres d’exploration RRT (Rapidely-exploring Random Tree) issus de la Robotique, afin d’explorer efficacement les chemins possibles de l’espace.En plus de fournir une variété de solutions en temps raisonnable, cette ART-RRT produit des chemins de faible énergie, sans collision et dont la rigidité est préservée autant que possible. Des versions monodirectionnelles de bidirectionelles de cette méthode ont été proposées et appliquées respectivement à la recherche de chemin d’extraction d’un ligand hors du site actif d’une protéine, ainsi qu’a la recherche de chemin de transition conformationnelle pour protéine seule. Les solutions trouvées se sont avérées être en accord avec les données expérimentales ainsi qu’avec les solutions issues de l’état de l’art.

Proteins are macromolecules participating in important biophysical processes of living organisms. It has been shown that changes in protein structures can lead to changes in their functions and are found linked to some diseases such as those related to neurodegenerative processes. Hence, an understanding of their structures and interactions with other molecules such as ligands is of major concern for the scientific community and the medical industry for inventing and assessing new drugs.In this dissertation, we are particularly interested in developing new methods to find for a system made of a single protein or a protein and a ligand, the pathways that allow changing from one state to another. During past decade, a vast amount of computational methods has been proposed to address this problem. However, these methods still have to face two challenges: the high dimensionality of the representation space, associated to the large number of atoms in these systems, and the complexity of the interactions between these atoms.This dissertation proposes two novel methods to efficiently find relevant pathways for such biomolecular systems. The methods are fast and their solutions can be used, analyzed or improved with more specialized methods. The first proposed method generates interpolation pathways for biomolecular systems using the As-Rigid-As-Possible (ARAP) principle from Computer Graphics. The method is robust and the generated solutions preserve at best the local rigidity of the original system. An energy-based extension of the method is also proposed, which significantly improves the solution paths. However, in scenarios requiring complex deformations, this geometric approach may still generate unnatural paths. Therefore, we propose a second method called ART-RRT, which combines the ARAP principle for reducing the dimensionality, with the Rapidly-exploring Random Trees from Robotics for efficiently exploring possible pathways. This method not only gives a variety of pathways in reasonable time but the pathways are also low-energy and clash-free, with the local rigidity preserved as much as possible. The mono-directional and bi-directional versions of the ART-RRT method were applied for finding ligand-unbinding and protein conformational transition pathways, respectively. The results are found to be in good agreement with experimental data and other state-of-the-art solutions.