Le récepteur 5-HT6, une nouvelle cible pour le traitement des douleurs neuropathiques

par Pierre-Yves Martin

Thèse de doctorat en Recherche clinique, innovation technologique, sante publique

Sous la direction de Christine Courteix-Rausch.

Soutenue le 26-10-2018

à l'Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020) , dans le cadre de École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand) , en partenariat avec Neuro-dol (équipe de recherche) et de Neuro-Dol - Clermont Auvergne / Neuro-Dol (laboratoire) .


  • Résumé

    En France, la prévalence des douleurs neuropathiques est estimée à 6,9% de la population adulte. Ces douleurs ont un impact important sur la qualité de vie du patient et sont souvent associées à des comorbidités dépressives, anxieuses, cognitives et des troubles du sommeil. La prise en charge thérapeutique des douleurs neuropathiques demeure un défi médical majeur, l'efficacité des traitements de référence (antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline) et anti-épileptiques (gabapentine / prégabaline)) étant peu satisfaisante. Malgré le rôle majeur de la sérotonine dans la modulation de la douleur, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont peu efficaces alors qu’ils exposent à moins d’effets indésirables que les antidépresseurs tricycliques. Le récepteur 5-HT 6 , connu pour ses effets dans les fonctions cognitives, a récemment émergé comme un nouvel acteur de la modulation sérotoninergique de la douleur. Outre son couplage à la protéine Gs, le récepteur 5-HT 6 est physiquement associé à des partenaires protéiques intracellulaires dont mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), également impliquée dans la douleur neuropathique et la régulation des fonctions cognitives. Les travaux présentés ont permis de caractériser la localisation sub-cellulaire du récepteur 5-HT 6 au niveau du cil primaire de neurones présents dans les couches superficielles de la corne dorsale de la moelle épinière suggérant l’implication de cette structure dans la modulation de la douleur. L’administration d’agonistes inverses du récepteur 5-HT 6 exerce un effet antiallodynique et prévient les déficits cognitifs associés chez le rat SNL, alors que des antagonistes neutres sont dépourvus d’effets, suggérant une activité constitutive du récepteur et son implication dans l’hypersensibilité douloureuse dans ce modèle de neuropathie. De même, l’administration de rapamycine, un inhibiteur de mTOR, réduit l’allodynie tactile et les déficits cognitifs associés chez les rats SNL. Ils ont également permis de démontrer le couplage entre le récepteur 5-HT 6 et mTOR in vitro et in vivo chez le rat douloureux. Ainsi, à l’aide d’un peptide interférant s’opposant à l’interaction physique du récepteur avec mTOR, injecté par voie intrathécale, une diminution des signes douloureux et des troubles cognitifs a été observée confirmant le rôle délétère de l’interaction entre le récepteur 5-HT 6 spinal et mTOR en condition de douleur neuropathique. L’ensemble de ces résultats expérimentaux permet une meilleure compréhension du rôle du récepteur 5-HT 6 et de son partenaire mTOR dans la douleur chronique et ouvre de nouvelles perspectives dans sa prise en charge avec, notamment, le développement de nouveaux agonistes inverses du récepteur 5-HT 6.

  • Titre traduit

    The 5-HT6 receptor, a new target for the treatment of neuropathic pain


  • Résumé

    Neuropathic pains affects 6.9% of the French adult population. They have a significant impact on the quality of life of the patient, and often coexist with depression, anxiety, sleep disturbances and cognitive dysfunction. Chronic neuropathic pain and these co-morbidities are poorly controlled and represent a public health problem. First-line treatments (antidepressants (tricyclic and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) and anti-epileptic drugs (gabapentin / pregabalin)) are unsatisfactory due to a lack of efficiency. Despite the major role of serotonin in pain modulation, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are poorly effective while they exhibit fewer adverse effects than tricyclic antidepressants. The 5-HT 6 receptor, known for its effects on cognitive functions, has recently emerged as a new target for serotoninergic modulation of pain. In addition to its coupling to the Gs protein, the 5-HT 6 receptor is physically associated with intracellular protein partners including mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), also involved in neuropathic pain and in regulation of cognitive functions. In the present work, we characterize the sub-cellular localization of the 5-HT 6 receptor in primary cilium of neurons in dorsal horn spinal cord, suggesting the involvement of primary cilia in pain modulation. The administration of 5-HT 6 receptor inverse agonists exerts an anti- allodynic effect and abolishes co-morbid cognitive deficits in SNL rats, whereas neutral antagonists are devoid of effects, suggesting a constitutive activity of the receptor involved in pain hypersensitivity. Similarly, administration of rapamycin, an mTOR inhibitor, reduces tactile allodynia and co-morbid cognitive deficits in SNL rats. We also demonstrate the interaction between the 5-HT 6 receptor and mTOR in vitro and in vivo in painful rats. Thus, thanks to an interfering peptide inhibiting the physical interaction between 5-HT 6 receptor and mTOR (intrathecally injected), we improve mechanical and thermal allodynia confirming the deleterious role of the spinal 5-HT 6 receptor-mTOR interaction under neuropathic pain condition. Taken together, these results contribute to a better understanding of the role of the 5-HT 6 receptor and its mTOR partner in chronic pain and opens new ways in its management with, in particular, the development of new 5-HT 6 receptor inverse agonists.

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