Thèse soutenue

Altérations du méthylome au cours du Syndrome de Gougerot Sjögren
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Auteur / Autrice : Amandine Charras
Direction : Yves RenaudineauAnne Bordron
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 08/10/2018
Etablissement(s) : Brest
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lymphocytes B et Autoimmunité (Brest, Finistère)
Jury : Président / Présidente : Xavier Mariette
Examinateurs / Examinatrices : Yves Renaudineau, Anne Bordron, Xavier Mariette, Marie-Pierre Buisine
Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Mariette, Marie-Pierre Buisine

Résumé

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Le syndrome sec de Gougerot Sjögren (SGS) est une maladie auto-immune chronique qui présente des dommages progressifs et irréversibles des glandes exocrines lacrymales et salivaires. Cette pathologie affecte entre 0.1 et 3 % de la population et est plus commune chez les femmes avec un ratio de 9 femmes pour 1 homme. Dans la glande salivaire, une infiltration lymphocytaire est observée et est associée avec la destruction de l'épithélium sécrétoire, qui joue un rôle central dans l'initiation et le développement du SGS. Le processus physiopathologique est loin d’être compris et semble dépendant de phénomènes épigénétiques. En effet, des perturbations importantes de la méthylation de l'ADN sont observées dans les cellules épithéliales en lien avec le niveau d’infiltration lymphocytaire des glandes salivaires.L'objectif de ce travail est de mieux comprendre les changements épigénétiques au cours du SGS et en particulier les défauts de méthylation/déméthylation de l’ADN observés dans les Cellules Epithéliales de Glandes Salivaires (SGEC) et leurs rôles dans le développement de la pathologie.Dans ce but, Une étude globale de la méthylation de l'ADN a été réalisée après culture cellulaire destinée à isoler les SGEC de patients SGS. La puce « human methylation 450k » d’Illumina utilisée couvre plus de 485 000 sites CpG du génome. Des analysesbioinformatiques nous ont permis d'obtenir un panel de gènes différentiellement méthylés. Nous avons ainsi mis en évidence l’importance de la voie calcique (déméthylée, connue pour avoir un impact sur la salivation) et de la voie WNT (hyperméthylée). De plus nous avons pu identifier une régulation interféron et montrer l’importance d’un changement du type d'interféron (I à II) lors de l’évolution vers un lymphome de type MALT. En outre, nous montrons qu’il existe une inter-relation forte entre les processus épigénétiques et les facteurs génétiques associés au SGS. Enfin la dernière partie de ce travail met en lumière l’implication d’un environnement inflammatoire dans le contrôle du processus de méthylation/déméthylation de l’ADN dans les cellules épithéliales.Ainsi, les altérations du méthylome des SGECs pourraient contribuer à la pathophysiologie du SGS et à son évolution en un lymphome du MALT, ceci en lien avec son environnement inflammatoire.