Altérations du méthylome au cours du Syndrome de Gougerot Sjögren

par Amandine Charras

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Yves Renaudineau et de Anne Bordron.

Soutenue le 08-10-2018

à Brest , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Lymphocytes B et Autoimmunité (Brest, Finistère) (laboratoire) .

Le président du jury était Xavier Mariette.

Le jury était composé de Yves Renaudineau, Anne Bordron, Xavier Mariette, Marie-Pierre Buisine.

Les rapporteurs étaient Xavier Mariette, Marie-Pierre Buisine.


  • Résumé

    Le syndrome sec de Gougerot Sjögren (SGS) est une maladie auto-immune chronique qui présente des dommages progressifs et irréversibles des glandes exocrines lacrymales et salivaires. Cette pathologie affecte entre 0.1 et 3 % de la population et est plus commune chez les femmes avec un ratio de 9 femmes pour 1 homme. Dans la glande salivaire, une infiltration lymphocytaire est observée et est associée avec la destruction de l'épithélium sécrétoire, qui joue un rôle central dans l'initiation et le développement du SGS. Le processus physiopathologique est loin d’être compris et semble dépendant de phénomènes épigénétiques. En effet, des perturbations importantes de la méthylation de l'ADN sont observées dans les cellules épithéliales en lien avec le niveau d’infiltration lymphocytaire des glandes salivaires.L'objectif de ce travail est de mieux comprendre les changements épigénétiques au cours du SGS et en particulier les défauts de méthylation/déméthylation de l’ADN observés dans les Cellules Epithéliales de Glandes Salivaires (SGEC) et leurs rôles dans le développement de la pathologie.Dans ce but, Une étude globale de la méthylation de l'ADN a été réalisée après culture cellulaire destinée à isoler les SGEC de patients SGS. La puce « human methylation 450k » d’Illumina utilisée couvre plus de 485 000 sites CpG du génome. Des analysesbioinformatiques nous ont permis d'obtenir un panel de gènes différentiellement méthylés. Nous avons ainsi mis en évidence l’importance de la voie calcique (déméthylée, connue pour avoir un impact sur la salivation) et de la voie WNT (hyperméthylée). De plus nous avons pu identifier une régulation interféron et montrer l’importance d’un changement du type d'interféron (I à II) lors de l’évolution vers un lymphome de type MALT. En outre, nous montrons qu’il existe une inter-relation forte entre les processus épigénétiques et les facteurs génétiques associés au SGS. Enfin la dernière partie de ce travail met en lumière l’implication d’un environnement inflammatoire dans le contrôle du processus de méthylation/déméthylation de l’ADN dans les cellules épithéliales.Ainsi, les altérations du méthylome des SGECs pourraient contribuer à la pathophysiologie du SGS et à son évolution en un lymphome du MALT, ceci en lien avec son environnement inflammatoire.

  • Titre traduit

    Methylome alterations during Sjögren’s syndrome


  • Résumé

    Sjögren Syndrome (SjS) is a chronic autoimmune disease characterized by a progressive and irreversible damage of exocrine glands, particularly salivary and lacrymal glands. This pathology affects between 0.1 and 3% of the population and is more common in women with a ratio of 9 women for 1 man. In salivary glands, a lymphocytic infiltration is observed and associated with the destruction of the secretory epithelium, which plays a central role in initiation and development of the SjS. The process remains incompletely clarified and contains a strong epigenetic component. Indeed, important disturbances of the process of DNA methylation are observed in epithelial cells and they are linked with the level of lymphocyte infiltration in salivary glands.The objective of this work is to better understand epigenetic changes during the SjS and in particular the DNA methylation/demethylation defects observed in Salivary Gland Epithelial Cells Epithelial (SGEC) and their roles in the pathology development.For that purpose, a global study of DNA methylation was done on 12 patients SGECs with the Infinium HumanMethylation450 BeadChip (Illumina). The 450k HM allows to cover more than 485,000 CpG sites on the whole genome. Bioinformatic analysis allowed us to obtain genes panels which are differentially methylated during this pathological phenomenon. In an interesting way, we identified the potential involvement of the calcic (hypomethylated, known to impact salivation) and WNT pathways (hypermethylated). Besides we were able to identify interferon regulation and the shift from interferon type I to type II with mucosa associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma evolution. Furthermore, the simultaneous genomic–epigenomic analysis revealed significant associations between SjS-associated genetic risk factors and epigenetic modifications. Finally, the last part of this work highlights inflammatory environment involvement to control DNA methylation/demethylation in salivary gland epithelial cells.Altogether, alterations of DNA methylation in SGEC may contribute to SjS pathophysiology and evolution to MALT and this in link with the inflammatory environment.


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