Étude structurale d'un système d'efflux tripartite bactérien MexAB-OprM impliqué dans la résistance aux antibiotiques chez Pseudomonas aeruginosa.

par Dimitri Salvador

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Olivier Lambert.

Soutenue le 20-12-2018

à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Architecture de complexes membranaires et processus cellulaires (équipe de recherche) et de Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux) (laboratoire) .

Le président du jury était Isabel D. Alves.

Le jury était composé de Corinne Lionne, Pierre Falson.

Les rapporteurs étaient Isabelle Mus-Veteau, Alain Roussel.


  • Résumé

    L'utilisation d'antibiotiques pour lutter contre les infections bactériennes a favorisé l'émergence de souches résistantes. Comprendre les mécanismes de résistance est crucial pour lutter contre ces pathogènes. Cette thèse propose une étude structurale d'une pompe à efflux multidrogues de Pseudomonas aeruginosa qui se compose d'un transporteur MexB, d'une protéine canal OprM et d'une protéine adaptateur MexA. Les partenaires du complexe tripartite stabilisés en nanodisques ont permis la formation du complexe in vitro. L'optimisation des conditions de production du complexe a permis de cribler les différents paramètres régissant son assemblage. L'étude structurale par cryo-ME révèle un complexe de 30 nm de long en conformation de repos. L'étude de la stabilisation des protéines membranaires par nanodisques a conduit au développement d'un système minimal, débarrassé des lipides. Ce système minimal a révélé la nécessité d'une phase lipidique autour de MexB pour l'assemblage du complexe.

  • Titre traduit

    Structural study of a bacterial tripartite efflux pump system, MexAB-OprM, involved in antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa.


  • Résumé

    Antibiotics use against bacterial infections has led to the emergence of resistance. Understanding the mechanisms underlying resistance to antibiotics is critical to fight against these pathogens. This thesis presents a structural study of a multidrug efflux pump in Pseudomonas aeruginosa, composed of a transporter MexB, an exit duct OprM and an adaptor protein MexA. The proteins reconstituted in nanodiscs allowed tripartite complex formation in vitro. Optimization of yield led to the identification of key parameters governing complex assembly. Structural cryo-EM study revealed a 30 nm long complex in a resting state. The study of membrane protein stabilization by nanodisks led to the development of a minimal system devoid of lipids. This system showed a lipid phase around MexB is required for complex formation.


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