Role of the CRF system in the rewarding and motivational effects of morphine

par Alessandro Piccin

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Angelo Contarino.

Le président du jury était Véronique Deroche-Gamonet.

Les rapporteurs étaient Florence Noble, Marcello Solinas.


  • Résumé

    La neurobiologie à l'origine d'un comportement social des consommateurs d'opiacés et des personnes dépendantes reste largement méconnue, entravant le développement de nouveaux traitements efficaces contre les troubles de l'utilisation des opiacés. Cependant, des preuves précliniques récentes suggèrent que le système du facteur de libération de la corticotrophine (CRF) pourrait être impliqué. Dans cette optique, nous avons utilisé la méthode des tâches à trois chambres (3-CH) ainsi qu'une méthode génétique et pharmacologique pour évaluer l’impact de l’administration de la morphine et du sevrage sur le comportement social des souris vis-à-vis de l'utilisation du système CRF. Dans une première série d'expériences, nous avons constaté que les sujets mâles manifestaient un intérêt pseudo-social accru suscité par l'hostilité pendant le sevrage des opiacés, ce qui indiquait les effets à long terme de l'administration chronique de médicaments sur le fonctionnement social normal. Par ailleurs, les femelles ont manifesté moins d’intérêt social lors du sevrage aux opiacés, un phénotype qui reproduit plus facilement ce qui a été observé chez l’homme. Notamment, le déficit en récepteurs CRF1 a complètement sauvé ce dernier déficit social, ajoutant ainsi aux preuves croissantes liant le système CRF aux dysfonctionnements comportementaux induits par la substance. Dans une deuxième série d'expériences, nous avons étudié plus largement les effets initiaux de la morphine sur les activités « naturellement » gratifiantes. Nous avons constaté qu'une seule et même administration aiguë d'une dose relativement faible du médicament suffisait à la fois à générer une récompense cérébrale et à induire de profonds déficits en intérêt social et en motivation liée à l'alimentation, fournissant ainsi des preuves expérimentales initiales du « détournement » du cerveau. Il est intéressant de noter que l'administration systémique d'antalarmine, antagoniste du récepteur de la CRF, a complètement inversé ce dernier déficit social, ce qui indique que le système CRF joue un rôle essentiel dans la médiation de la diminution de l'intérêt suscité par les substances pour des activités rémunératrices «naturellement» et renforce la notion de potentiel thérapeutique du ciblage de la CRF.

  • Titre traduit

    Rôle du système CRF dans les effets de récompense cérébrale et les troubles de la motivation induits par la morphine


  • Résumé

    The neurobiology underlying poor social behavior of opiate users and dependent individuals remains largely unknown, hampering the development of noveleffective therapies for opiate use disorders. However, recent pre-clinical evidence suggests that the corticotropin-releasing factor (CRF) system might be involved.In this light, we employed the three-chamber (3-CH) task and genetic/pharmacological approaches to assess the impact of morphine administrationand withdrawal upon social behavior in mice with regard to the CRF system. In a first set of experiments, we found that male subjects displayed increasedhostility-driven pseudo-social interest during opiate withdrawal, indicative of longlasting effects of chronic drug administration upon normal social functioning. On theother hand, female subjects displayed lower social interest during opiate withdrawal, a phenotype that more straightforwardly replicates what observed in humans.Notably, CRF1 receptor-deficiency completely rescued the latter social deficit, adding to the growing evidence linking the CRF system to substance-induced behavioraldysfunctions. In a second set of experiments, we investigated the initial effects of morphine more widely on naturally” rewarding activities. We found that a single, acuteadministration of a relatively low dose of the drug was sufficient to produce brain reward and at the same time to induce profound deficits in social interest and fooddriven motivation, providing initial experimental evidence of “hijacking” of brain reward systems by substances of abuse. Interestingly, systemic administration of the CRF receptor antagonist antalarmin completely reversed the latter social deficit, indicating a critical role of the CRF system in mediating substance-induced decreased interest for “naturally” rewarding activities and strengthening the notion of a therapeutic potential for CRF-targeting pharmacological agents.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 01-05-2020


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