La voie de signalisation AstA, qui est conservée au cours de l’évolution, contrôle le déclenchement de la métamorphose et régule la croissance chez Drosophila melanogaster

par Derya Deveci

Thèse de doctorat en Interactions moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Pierre Leopold.

Soutenue le 31-10-2018

à Côte d'Azur , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice (établissement de préparation) , Institut de biologie Valrose (laboratoire) et de Institut de Biologie Valrose (laboratoire) .

Le président du jury était Florence Besse.

Le jury était composé de Florence Besse, María Domínguez Castellano, Kim Furbo Rewitz, Cédric Maurange.

Les rapporteurs étaient María Domínguez Castellano, Kim Furbo Rewitz.


  • Résumé

    La maturation sexuelle se fait en réponse à l'intégration de divers signaux internes homéostatiques et externes. Jusqu'à présent, on ignore en grande partie quels mécanismes sensoriels internes sont impliqués dans le couplage de ces signaux. Chez les mammifères, le début de la puberté est associé à des pulsations élevées de GnRH conduisant à un pic d'hormone stéroïdienne. Le système ligand/récepteur, KISS/KISSR, est un régulateur en amont des neurones producteurs de GnRH. Chez Drosophila melanogaster, un pic d'hormone prothoracicotrope (PTTH) produite par deux paires de neurones (PTTHn) conduit à la production de l'ecdysone, la principale hormone stéroïdienne chez les insectes. PTTH est l'un des premiers signaux à activer la cascade d'événements menant à la maturation. Si la production de PTTH est bloquée, un retard dans le début de la transition du stade juvénile au stade adulte est observé, tandis qu'une maturation précoce est observée lors de la surexpression de PTTH. Ceci indique donc un rôle important des PTTHn dans l'intégration des signaux. Afin de découvrir les signaux intégrés par les PTTHn, nous avons criblé une collection d’ARN interférents dans les PTTHn. Nous avons ainsi identifié le récepteur à l’allatostatine A (AstA-R1) comme un régulateur positif des PTTHn. La perte de fonction de AstA-R1 retarde la maturation avec une augmentation de la taille finale de l’organisme. Une réduction de la quantité du ligand allatostatine A (AstA) a également une incidence sur le déclenchement de la maturation. AstA est produite dans le cerveau par une paire de neurones bilatéraux qui étendent leurs axones vers les dendrites des PTTHn. De plus, les neurones AstA projettent également leurs axones vers les cellules productrices d’insuline (IPCs), connues pour réguler le taux de croissance larvaire. L’inactivation d’AstA-R1 dans les IPCs donne des organismes plus petits. Nos résultats impliquent que les neurones AstA sont capables de réguler le rythme de croissance ainsi que le déclenchement de la maturation en jouant sur deux circuits différents ciblant les PTTHn et les IPCs. De façon intéressante, AstA/AstAR1 est homologue à KISS/KISSR (GPR54), un facteur d’entrée dans de la puberté humaine. Ceci suggère donc qu’un circuit neuronal est conservé au cours de l’évolution pour l'intégration des signaux qui contrôlent le déclenchement de la maturation sexuelle.

  • Titre traduit

    AstA signaling functions as an evolutionary conserved mechanism timing metamorphosis and growth in Drosophila Melanogaster


  • Résumé

    The onset of puberty occurs in response to the integration of various internal homeostatic and external signals. Up until now, it remains largely unknown which internal sensory mechanisms are involved in the coupling of those signals. In mammals, the onset of puberty is associated with elevated GnRH pulsations leading to a peak of steroid hormones. The KISS/KISSR system is a pivotal upstream regulator of GnRH producing neurons. In Drosophila melanogaster a peak of prothoracicotropic hormone (PTTH) produced by two pairs of neurons (PTTHn) leads to the production of the insect steroid hormone ecdysone. PTTH is one of the first signals to activate the cascade of events leading to maturation. Once PTTH production is blocked, a delay is observed in the onset of the transition from juvenile to adult stage, whereas precocious maturation is observed upon PTTH over-expression, denoting an important role for PTTHn in the integration of cues. In order to uncover signals integrated by PTTHn we have conducted a biased RNAi screen in PTTHn. After two rounds of screening we identified the GPCR Allatostatin A receptor 1 (AstA-R1) as a positive regulator of PTTHn. AstA-R1 knock down delays maturation with a subsequent increase in final pupal size. Down regulation of its ligand, Allatostatin-A (AstA) on the brain is also affecting the timing of maturation. We found that AstA is produced in the central brain by a bilateral pair of neurons that extend their axons towards the PTTHn dendrites. In addition, AstA neurons also project their axons towards the Drosophila insulin producing cells (IPCs) that are known to regulate larval growth. Knockdown of AstA-R1 on the IPCs leads to smaller pupae. These findings imply that the AstA neurons are able to regulate growth and maturation timing by interacting with 2 different circuits: the PTTHn and IPCs. Unexpectedly, AstA-R1 and AstA genes share a common evolutionary origin with KISSR and KISS, respectively, suggesting a common mechanism between insects and mammals for the integration of signals that control the onset of puberty.


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