Ketogenic diet impacts Blood-Brain Barrier physiology : implications for Alzheimers's disease

par Mariangela Corsi

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie

Sous la direction de Fabien Gosselet et de Rita Businaro.

Soutenue le 22-02-2018

à l'Artois en cotutelle avec l'Università degli studi La Sapienza (Rome) , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .

Le président du jury était Jean-François Ghersi-Egea.

Le jury était composé de Fabien Gosselet, Rita Businaro, Patrizia Mancini, Maria D'Erme, Pietra Candela.

Les rapporteurs étaient Jean-François Ghersi-Egea, Patrizia Mancini.

  • Titre traduit

    Impact du régime cétogène sur la physiologie de la barrière hémato-encéphalique : importance pour la maladie d'Alzheimer


  • Résumé

    Compte tenu de l'absence de traitement pharmacologique efficace contre la maladie d'Alzheimer (MA), le développement d'approches thérapeutiques alternatives telles que le régime cétogène (« ketogenic diet » : KD) pourrait être envisagé. Le KD est un régime riche en graisses, basé sur la production de corps cétoniques (« ketone nodies » : KB) dans le sang. En raison des effets bénéfiques du KD sur le système nerveux central et de l'absence de données publiées sur la barrière hémato-encéphalique (BHE), nous avons utilisé une approche in vivo / in vitro pour étudier l'effet du KD et des KB sur la BHE. Pour l'étude in vivo, le sang de souris 129Sv a été récolté afin d’effectuer le dosage du beta-hydroxybutyrate et du glucose. Les capillaires cérébraux ont été isolés de cortex des souris, et des RT-qPCR ont été effectuées pour évaluer l'expression de l'ARNm des transporteurs / récepteurs impliqués dans la synthèse et le transport de KB, de glucose et du peptide bêta amyloïde. Les analyses transcriptionnelles ont été réalisées également dans un modèle in vitro de BHE, composé de cellules endothéliales dérivées de cellules souches hématopoïétiques (BLECs) en état de cétose. Après confirmation de l'intégrité des jonctions cellulaires des BLECs, Enfin, des expériences de transport de peptides beta amyloïde fluorescents après traitement avec les KBs ont été réalisées in vitro. Nos résultats montrent que les KBs modulent la physiologie de la BBB et l'expression de certains transporteurs et récepteurs du peptide bêta amyloïde, renforcent ainsi notre motivation à décrypter les mécanismes moléculaires et cellulaires au niveau vasculaire et plus précisément au niveau de la BHE.


  • Résumé

    Given the current absence of an effective pharmacologic treatment for Alzheimer’s disease (AD), the development of alternative therapeutic approaches (such as the ketogenic diet, KD) might be considered. The KD is a low-carbohydrate, high-fat diet based on the production of ketone bodies (KBs) in the blood. In view of the KD’s beneficial effects on the central nervous system and the lack of published data on the blood brain barrier (BBB), we used an in vivo/in vitro approach to investigate the effect of the KD and KBs on the BBB. For the in vivo study, blood from 129Sv mice was assayed for beta-hydroxybutyrate and glucose dosage. Brain capillaries were isolated from mouse cortices, and RT-qPCR assays were used to evaluate the mRNA expression of transporters/receptors involved in the synthesis and transport of KBs, glucose and beta-amyloid peptide. The mRNA assays were also performed in an in vitro BBB model, based on brain-like endothelial cells (BLECs). After a ketotic state had been established and the BLECs’ integrity had been confirmed, we evaluated the mRNA expression of KB-, glucose- and amyloid-beta-related genes. Lastly, the transport of fluorescently labelled beta-amyloid peptide across the BBB was studied after treatment with KBs. Our results showed that KBs modulate the physiology of the BBB by regulating the expression of certain beta-amyloid peptide transporters/receptors and amyloid peptide-synthesizing enzymes. These data suggest that it is possible to modulate key molecular players in beta-amyloid peptide transport and synthesis at the BBB, and thus open up new perspectives for studying KB-related therapeutic approaches.


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