Role of eIF2α phosphorylation in dendritic cell biology

par Andreia Mendes

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Philippe Pierre et de Evelina Gatti.

Soutenue le 14-12-2018

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec CIML - Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (laboratoire) .

Le président du jury était Franck Galland.

Les rapporteurs étaient Heather A. Harding, Jane Goodall.

  • Titre traduit

    Rôle de la phosphorylation de l'eif2a dans la biologie des cellules dendritiques


  • Résumé

    Les cellules dendritiques (CD) sont bien établies comme étant le groupe de cellules le plus efficace pour réguler le système immunitaire. L'augmentation de la synthèse protéique fait partie des changements biologiques lors de l'activation, donc sa régulation est une priorité. On a signalé que la réponse des protéines dépliées (RPD) était liée à la réponse immunitaire. Ce mécanisme permet de contrarier les situations où il y a accumulation de protéines mal pliées dans le réticulum endoplasmique (RE). Elle fait partie d'une réponse intégrée au stress (RSI) centrée sur la régulation de la phosphorylation du facteur eIF2α, qui bloque la synthèse protéique. Ce mécanisme déclenche un programme spécifique d'expression génique qui dépend du facteur de transcription ATF4 qui a de multiples cibles comme GADD34 at CHOP. Nous avons montré qu'un niveau élevé de p-eIF2α est acquis pendant le développement de CD in vitro, et est également présent dans les CD splénique. Néanmoins, ce phénotype ne conduit pas à une arrestation translationnelle. De plus, nous avons montré que lors de la détection bactérienne, la maturation des CDs nécessite une déphosphorylation eIF2α, afin d'augmenter la synthèse et la maturation des protéines. Nos résultats suggèrent que l'expression de GADD34 est déterminée par la signalisation TLR4 et non par la voie RSI. Les résultats obtenus suggèrent que les niveaux élevés de p-eIF2α dans les CD à l'état d'équilibre sont partiellement à l'état activé du PERK. Ce phénotype ne semble pas altérer la production de molécules co-stimulantes, ni de cytokines pro-inflammatoires, mais il a une influence sur l'appareil lysosomal et sur la vitesse de migration in vitro.

    mots clés mots clés

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  • Résumé

    Dendritic cells (DCs) are the most effective group of cells regulating the immune system. Increased protein synthesis is a major biological change ongoing upon activation, thus its regulation is key to respond to the maturation process requirements. The unfolded protein response (UPR), has been reported to be related to the immune response. This mechanism responds to the accumulation of unfolded of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER), leading to a stress situation. It is part of the integrated stress response (ISR) centered in the regulation of the phosphorylation of eIF2α, that blocks protein synthesis initiation. Furthermore, it triggers a specific gene expression program through the transcription factor ATF4 that has multiple targets like GADD34 and CHOP. We showed that high levels of p-eIF2α are acquired during the development of DCs in vitro, and is also present in steady-state splenic DCs, and unexpectedly is not associated with a global translation arrest. Further, we showed that upon TLR4 stimulation with LPS, DC maturation requires eIF2α dephosphorylation, in order to increase protein synthesis and maturate. Our results suggest that the expression of GADD34 is driven by TLR4 downstream signaling and not by ATF4. The results obtained suggest that high levels of p-eIF2α in steady-state DCs are partially due to the activated status of PERK. This phenotype doesn’t seem to impair the production of co-stimulatory molecules, neither pro-inflammatory cytokines, however it has an influence in the lysosomal machinery and DC migration in vitro.


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