Pathological changes in Alexander disease : a comparative study in human and mice with GFAP mutations

par Mohammad Abuawad

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Neurobiologie

Sous la direction de Diana Rodriguez.

Le président du jury était Isabelle Desguerre.

Le jury était composé de Diana Rodriguez, Isabelle Desguerre, Kumaran Deiva, Catherine Sarret, Laurent Aniksztejn.

Les rapporteurs étaient Kumaran Deiva, Catherine Sarret.

  • Titre traduit

    Modifications neuropathologiques dans la maladie d'Alexander : une étude comparative chez l'homme et la souris avec des mutations GFAP


  • Résumé

    La maladie d'Alexander est une maladie neurodégénérative due à des mutations hétérozygotes du gène GFAP codant le principal filament intermédiaire des astrocytes matures. Nous avons étudié l'effet des mutations GFAP dans l'hippocampe d'un patient avec AxD infantile et de deux souris knockin, l'une portant une mutation dans le rod domain (p.R85C) et l'autre dans le tail domain (p.T409I). Chez le patient, nous décrivons pour la première fois: (i) des changements morphologiques sévères des cellules GFAP+ dans la zone subgranulaire du gyrus denté, qui ont perdu la plupart de leurs processus radiaux; (ii) une réactivité microgliale; (iii) et un déficit de la neurogénèse hippocampique postnatale. Nous avons trouvé des anomalies similaires dans les deux souris knockin, plus sévères chez les homozygotes. La comparaison de ces modèles a montré que ces anomalies prédominent chez les souris GFAPT409I, tandis que l’accumulation de GFAP est supérieure chez les souris GFAPR85C. La comparaison des deux modèles de souris a montré que les conséquences pathologiques dépendent la localisation de la mutation dans la GFAP. Ces résultats suggèrent qu'en plus du gain évident de fonction, d'autres dysfonctions astrocytaires dans peuvent être dues à une perte de fonction. De plus, nous avons traité les souris mutantes avec de la ceftriaxone, connu pour son effet neuroprotecteur, mais nous n'avons observé aucun effet significatif. Enfin, la mégalencéphalie étant fréquente chez les patients AxD, nous avons mesuré la quantité d'eau cérébrale chez les souris mutantes GFAP. Nous avons trouvé une augmentation significative de la teneur en eau chez les souris GFAPR85C/R85C âgées d'un an. Nous avons observé une localisation anormale de l'AQP4 dans les astrocytes des asouris mutées, pouvant participer au déséquilibre hydrique cérébral.


  • Résumé

    Alexander disease is a neurodegenerative disorder caused by heterozygous mutations of GFAP gene coding the major intermediate filament of mature astrocytes. We studied the effect of GFAP mutation in the hippocampus of infantile onset AxD patient and two novel knockin mouse models, one bearing a mutation located in the rod domain (p.R85C), and the other bearing a mutation located in the tail domain (p.T409I) of mouse Gfap. In the AxD patient, we describe for the first time: (i) obvious morphological changes of GFAP+ cells in the subgranular zone of the dentate gyrus, which have lost most of their radial processes; (ii) microglial reactivity; (iii) and deficit in postnatal hippocampal neurogenesis. We found similar abnormalities in the two knockin mouse lines, more obvious in homozygous mice. A comparison of these mouse models showed that pathological findings predominated in the GFAPT409I mice, whereas GFAP accumulated in larger amounts in the GFAPR85C mice. The comparison of the two mouse models showed that their pathological consequences depend on the location of the mutated residues in GFAP. These findings suggest that in addition to the evident gain of GFAP function, other astrocyte dysfunctions in this disease may be due to a loss of function of GFAP. In addition, we treated the mice mutants with ceftriaxone, which has been reported to have a neuroprotective effect, but we observe no significant effect. Finally, AxD patients have often megalencephaly, therefore we measured the brain water content in AxD mouse models. We found a significant increase in brain water content in the one year old GFAPR85C/R85C mice vs controls. We observed mislocalization of AQP4 in mutant mice astrocytes that can participated to water imbalance in brain.

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