Inverse problems and data assimilation methods applied on protein polymerisation

par Aurora Armiento

Thèse de doctorat en Mathématiques. Mathématiques appliquées

Sous la direction de Marie Doumic et de Philippe Moireau.

Le président du jury était Béatrice Laroche.

Le jury était composé de Luis Manuel ‎Lopes Neves de Almeida‎, Davy Martin.

Les rapporteurs étaient Olivier Saut, David Matthew Bortz.

  • Titre traduit

    Problèmes inverses et méthodes d’assimilation de données appliquées à la polymérisation de protéines


  • Résumé

    Cette thèse a pour objectif la mise en place d'une stratégie mathématique pour l'étude du processus physique de l'agrégation des protéines. L'étude de ce processus largement inconnu est particulièrement importante puisqu'il a été identifiée comme un élément clé d'une vaste gamme de maladies incurables, appelées maladies amyloïdes. Les maladies à prions appartiennent à cette classe et sont causées par l'agrégation d'une configuration mal pliée de la protéine prion. Notre travail contribue à la recherche sur les maladies à prions, en se concentrant sur deux types d'agrégats : les oligomères et les fibres.Les oligomères suspectés d'être les agrégats les plus toxiques sont étudiés dans la première partie de cette thèse. Nous fondons notre travail sur l'analyse de deux types de données expérimentales. D'une part, nous considérons les données de dispersion statique de la lumière (SLS), qui peuvent être interprétées biologiquement comme la mesure de la taille moyenne des oligomères et mathématiquement comme le deuxième moment de la concentration des agrégats. D'autre part, nous considérons les données de distribution de taille d'oligomère collectées à plusieurs instants en utilisant la Chromatographie d'Exclusion de Taille (SEC). Notre étude conduit à la conclusion importante selon laquelle au moins deux types différents d'oligomères sont présents. De plus, nous proposons une description de l'interaction entre ces oligomères en proposant pour la première fois un modèle à deux espèces. Notre modèle est composé d'un ensemble d'ODE avec les taux cinétiques comme paramètres. La description qualitative fournie par ce modèle a été couplée à l'information contenue dans les données expérimentales de SLS dans le cadre de l'assimilation de données. Au moyen de la méthode du filtre de Kalman étendue, nous résolvons un problème inverse non linéaire, estimant ainsi les coefficients cinétiques associés aux données expérimentales. Pour valider ce modèle, nous avons comparé notre estimation aux données expérimentales de SEC, en observant un très bon accord entre les deux. Notre caractérisation des espèces d'oligomères peut conduire à de nouvelles stratégies pour concevoir un premier traitement ciblé pour les maladies à prions.La méthodologie appliquée à l'étude des oligomères peut être considérée comme une première étape dans l'analyse des fibres. En raison des propriétés physiques de ces agrégats, des expériences moins nombreuses et moins précises peuvent être effectuées, et une approche mathématique peut donc apporter une contribution précieuse à leur étude. Notre contribution est de proposer une stratégie générale pour estimer l'état initial d'un système de fibres. Inspiré par la théorie de Lifshitz-Slyozov, nous décrivons ce système par une équation de transport couplée à une équation intégrale. L'estimation est faite en utilisant quelques observations empiriques sur le système. Nous considérons le cas général d'observation d'un moment d'ordre $n$. Il est en effet possible de mesurer le moment d'ordre $1$ par fluorescence de thioflavine T ou le moment d'ordre $2$ par SLS. Nous proposons une solution théorique et numérique du problème d'estimation de la condition initiale dans le cas linéaire d'un système de dépolymérisation. En particulier, pour des taux de dépolymérisation constants, nous proposons une stratégie de régularisation par noyau, qui fournit une première caractérisation de l'estimation. Dans le cas de taux de dépolymérisation variables, nous proposons la méthode d'assimilation variationnelle 4d-Var et la méthode d'assimilation de données séquentielle du filtrage de Kalman. Ces deux méthodes sont plus générales et peuvent être facilement adaptée pour traiter différents problèmes. Ce problème inverse est particulièrement intéressant puisqu'il peut également être appliqué dans d'autres domaines tels que le cycle cellulaire ou la formation de poussière.


  • Résumé

    The aim of this PhD thesis is to set up a mathematical strategy to investigate the physical process of protein aggregation. The study of this largely unknown process is particularly important since it has been identified as a key feature of a wide class of incurable diseases, called amyloid diseases. Prion diseases belong to this class and are caused by the aggregation of a misfolded configuration of the prion protein. Our work contributes to the research on prion diseases, by focusing on two kinds of aggregates: oligomers and fibrils. Oligomers, which are suspected of being the most toxic aggregates, are studied in the first part of this thesis. We base our work on the analysis of two types of experimental data. On the one hand, we consider Static Light Scattering (SLS) data, which can be interpreted biologically as the measurement of the average oligomer size and mathematically as the second moment of aggregate concentration. On the other hand, we consider oligomer size distribution data collected at several instants by using Size Exclusion Chromatography (SEC). Our study leads to the important conclusion that at least two different types of oligomers are present. Moreover, we provide a description of the interaction between these oligomers by proposing, for the first time, a two-species model. Our model is composed of a set of ODEs with the kinetic rates as parameters. The qualitative description provided by this model has been coupled to the information contained in the noisy experimental SLS data in a data assimilation framework. By means of the extended Kalman filter method, we solve a non-linear inverse problem, thereby estimating the kinetic coefficients associated to the experimental data. To validate this model we have compared our estimation to the experimental SEC data, observing a very good agreement between the two. Our oligomer species characterisation may lead to new strategies to design a first targeted treatment for prion diseases. The methodology applied to the study of oligomers can be seen as a first step in the analysis of fibrils. Due to the physical properties of these aggregates, fewer and less precise experiments can be performed and so a mathematical approach can provide a valuable contribution to their study. Our contribution is to propose a general strategy to estimate the initial condition of a fibril system. Inspired by the Lifshitz-Slyozov theory, we describe this system by a transport equation coupled with an integral equation. The estimation is performed making use of some empirical observations on the system. We consider the general case of observing a moment of order $n$. It is indeed possible to measure the first moment by Thioflavine T fluorescence or the second moment by SLS. We provide a theoretical and numerical solution of the initial condition estimation problem in the linear case of a depolymerising system. In particular, for constant depolymerisation rates, we propose a kernel regularisation strategy, that provides a first characterisation of the estimation. In the variable depolymerisation rates, we outline the variational data assimilation method $4$d-Var.This method is more general and can be easily adapted to treat different problems. This inverse problem is particularly interesting since it can also be applied in other fields such as the cell cycle or dust formation.


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