Prévention des neuropathies périphériques induites par les chimiothérapies par une modulation pharmacologique des dérives des formes réactives de l'oxygène et des récepteurs muscariniques

par Olivier Cerles

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Carole Nicco.

Soutenue le 18-09-2017

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) .

Le président du jury était Romain Coriat.

Le jury était composé de Carole Nicco, Romain Coriat, Hélène Castel, Jordi Molgo, Evelyne Benoit, Frédéric Batteux.

Les rapporteurs étaient Hélène Castel, Jordi Molgo.


  • Résumé

    Les chimiothérapies à base de sels de platine exercent leurs effets anti-tumoraux en compromettant l'intégrité de l'ADN. Cette cytotoxicité conduit à une augmentation du stress oxydant qui, à son tour, favorise les processus de mort cellulaire. L'oxaliplatine indiquée dans les cancers métastatiques secondaires du colon et dans les cancers colorectaux, induit une augmentation des espèces réactives de l’oxygène en diminuant le glutathion réduit dans les cellules cancéreuses. Similairement aux autres chimiothérapies à base de sels de platine, elle doit être utilisée avec précaution. En effet, la majorité des patients recevant de l'oxaliplatine développent des neuropathies périphériques. Cette neurodégénérescence est un facteur limitant de cette chimiothérapie puisqu'elle peut nécessiter une réduction du dosage ou même une interruption du traitement si cet effet secondaire atteint une sévérité de grade 3. Les toxicités neurologiques peuvent se manifester dans les heures suivant l'injection sous forme aiguë. La forme chronique résulte d'injections cumulées de doses élevées. La forme aiguë, caractérisée par une paresthésie transitoire et une myotonie, est réversible et se résout généralement en quelques jours tandis que la forme chronique présente une paresthésie et une thermoalgie persistantes résultant de la dégradation axonale distale et de la démyélinisation des fibres nerveuses de gros diamètre. Les voies inflammatoires ont été incriminées dans l'étiologie de cette neurodégénérescence. Le niclosamide, un ténicide modulant les voies Stat3, Wnt, Notch et Beta-caténine, a été étudié in vitro et in vivo. Ayant déjà démontré les propriétés anti-inflammatoires de ce composé dans la sclérodermie systémique, nous avons cherché à déterminer si le niclosamide pourrait également prévenir la neurotoxicité de l'oxaliplatine. Le niclosamide a démontré une neuroprotection à la fois in vitro sur les neurones traités par l'oxaliplatine et in vivo dans les modèles de neuropathies périphériques induites par l'oxaliplatine. Le niclosamide est déjà utilisé en clinique avec des effets secondaires limités. L'association de cette molécule avec l'oxaliplatine pourrait augmenter l'indice thérapeutique de cette chimiothérapie. La benztropine est un inhibiteur des récepteurs muscariniques M1 et M3 possédant un potentiel de remyélinisation démontré dans le système nerveux central en favorisant la différenciation et la prolifération des cellules précurseurs des oligodendrocytes. La répartition différentielle entre les sous-types de récepteurs peut permettre le ciblage spécifique des cellules tumorales, notamment par l'inhibition de la signalisation autocrine de l'acétylcholine. La benztropine est un composé bien toléré qui ne provoque aucune réaction immunologique lors de son administration. Cette molécule présente un effet neuroprotecteur in vitro sur les neurones traités par l'oxaliplatine au cours d’études de viabilité cellulaire ainsi qu’in vivo dans les modèles murins de neuropathies périphériques induites par l'oxaliplatine et le diabète. L'association de cette molécule avec l'oxaliplatine pourrait augmenter l'indice thérapeutique de cette chimiothérapie, en potentialisant ses effets antitumoraux tout en diminuant la neurotoxicité. L’ubiquité des propriétés neuroprotectrices de la benztropine a été démontrée sur des neuropathies périphériques résultants d’autres étiologies. Nous avons ici décrit deux molécules permettant de conserver l’efficacité antitumorale du traitement par oxaliplatine tout en limitant ses effets neurotoxiques. Nous avons décrit les mécanismes par lesquels ces molécules exercent leur neuroprotection. Les résultats prometteurs obtenus au cours de ces travaux permettent d’envisager l’utilisation en clinique de ces molécules afin de prévenir non seulement les neuropathies périphériques induites par l'oxaliplatine, mais aussi les neuropathies périphériques résultant d'autres étiologies.

  • Titre traduit

    Prevention of peripheral neuropathies induced by chemotherapies trough a pharmalogical modulation of reactive oxygen species and muscarinic receptors


  • Résumé

    Platinum-based chemotherapies have been shown to elicit their anti-tumoral effects by compromising DNA integrity. These impairments ultimately lead to a burst in oxidative stress which in turn promotes cell death processes. Oxaliplatin, a platinum-based antineoplastic drug is usually indicated in secondary metastatic colon cancers and colorectal cancers and mediates a rise in reactive oxygen species through the depletion of reduced glutathione in cancerous cells. This chemotherapy is indicated as a frontline and an adjuvant treatment and similarly to other platinum-based chemotherapies, it warrants for particular caution. Most patients receiving oxaliplatin develop peripheral neuropathies. This neurodegeneration is a limiting factor of this chemotherapy since it may require the lowering of dosage or even the interruption of the treatment if this side-effect is assessed as a grade 3 peripheral neuropathy. Neurological toxicities may manifest within hours of injection as an acute form or as a chronic form resulting from cumulated high-dosage injections. The acute form, characterized by transient paresthesia and myotonia, is reversible and usually resolves within days while the chronic form presents persistent paresthesia and thermoalgia resulting from distal axonal degradation and demyelination of large fibers. Inflammatory pathways have also been incriminated in the etiology of this neurodegeneration. Niclosamide, a teniacide known to downregulate Stat3, Wnt, Notch and Beta-catenin pathways was investigated in vitro and in vivo. Having previously demonstrated this compound’s anti-inflammatory properties in systemic sclerosis, we sought to investigate whether niclosamide could also prevent oxaliplatin’s neurotoxicity. Niclosamide demonstrated neuroprotection both in vitro on oxaliplatin-treated neurons and in vivo in models of oxaliplatin-induced peripheral neuropathies. Niclosamide is used in humans with limited side-effects. The association of this molecule with oxaliplatin could increase the therapeutic index of this chemotherapy. Benztropine is an inhibitor of muscarinic M1 and M3 receptors with known remyelinating potential in the central nervous system by promoting oligodendrocytes precursor cells differentiation and proliferation. The differential distribution between subtypes of receptors can allow the specific targeting of tumor cells, namely through the inhibition of autocrine acetylcholine signaling. This compound is well tolerated and does not elicit any immunological reaction upon its administration. These observations of potential for both, preventing neurotoxicity as well as increasing the efficacy profile of neurotoxic chemotherapies, prompted us to investigate this M1 and M3 receptors inhibitor. Benztropine demonstrated neuroprotection in vitro on oxaliplatin-treated neurons as demonstrated by viability assays studies as well as in vivo in models of oxaliplatin-induced as well as diabetic peripheral neuropathies. The association of this molecule with oxaliplatin could increase the therapeutic index of this chemotherapy, potentiate this chemotherapy’s antitumoral effects against certain cancers as well as decrease the occurrence of diabetic neuropathies, a prevalent complication of diabetes. We have herein described two molecules which allow oxaliplatin treatment to exert its cytotoxic effects without eliciting its neurotoxicity. Furthermore, we have described the mechanisms by which these molecules exert their neuroprotection. The neuroprotective abilities of one of these molecules have also been broadened by the study of other types of peripheral neuropathies, namely diabetic neuropathies. The promising results obtained over the course of these works allow for optimism in the prospect of finding therapies to counteract not only oxaliplatin-induced peripheral neuropathies but peripheral neuropathies resulting from other etiologies.

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