Modulation optogénétique de la gliotransmission

par Weida Shen

Thèse de doctorat en Neurobiologie

Sous la direction de Etienne Audinat.

Soutenue le 22-09-2017

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) .

Le président du jury était Frank Kirchhoff.

Le jury était composé de Etienne Audinat, Frank Kirchhoff, Nathalie Rouach-Holcman, Stéphane Oliet, Gertrudis Perea.

Les rapporteurs étaient Nathalie Rouach-Holcman, Stéphane Oliet.


  • Résumé

    Gliotransmitters dérivés de l'astrocyte glutamate et l'ATP modulent l'activité neuronale. Cependant, il reste à savoir comment les astrocytes contrôlent la libération et coordonnent les actions de ces gliotransmetteurs. Dans la première partie de ma thèse, en utilisant l'expression transgénique de la canalrhodopsine 2 (ChR2) sensible à la lumière dans les astrocytes, nous avons observé que la photostimulation augmentait de manière fiable le potentiel d'action des neurones pyramidaux de l'hippocampe. Cette excitation repose principalement sur une libération de glutamate dépendant du Ca2+ par les astrocytes qui active les NMDR neuronaux extrasynaptiques. Remarquablement, nos résultats montrent que l'augmentation de Ca2+ induite par ChR2 et la libération ultérieure de glutamate sont amplifiées par l'activation autocrine induite par l'ATP/ADP des récepteurs P2Y1 sur les astrocytes. Ainsi, l'excitation neuronale est favorisée par une action synergique de la signalisation glutamatergique et purinergique autocrine dans les astrocytes. Ce nouveau mécanisme peut être particulièrement pertinent pour les conditions pathologiques dans lesquelles la concentration extracellulaire d'ATP est augmentée et agit comme un signal de danger majeur. Dans la seconde partie de ma thèse, nous rapportons que la photostimulation sélective des astrocytes ChR2 dans le gyrus denté facilite la transmission synaptique excitatrice sur les cellules granulaires via l'activation des NMDR pré-synaptiques contenant GluN2B. De plus, nous avons découvert que l'élévation intracellulaire du Ca2+ induite par l'ATP et dérivée de l'ATP contrôlait étroitement la libération du glutamate par les astrocytes au cours de la photostimulation des astrocytes. Nos résultats fournissent des preuves d'une relation étroite entre l'ATP dérivé d'astrocyte et le glutamate.

  • Titre traduit

    Optogenetic modulates gliotransmission


  • Résumé

    Astrocyte-derived gliotransmitters glutamate and ATP modulate neuronal activity. It remains unclear, however, how astrocytes control the release and coordinate the actions of these gliotransmitters. In the first part of my thesis, using transgenic expression of the light-sensitive channelrhodopsin 2 (ChR2) in astrocytes, we observed that photostimulation reliably increases action potential firing of hippocampal pyramidal neurons. This excitation relies primarily on a Ca2+-dependent glutamate release by astrocytes that activates neuronal extra-synaptic NMDRs. Remarkably, our results show that ChR2-induced Ca2+ increase and subsequent glutamate release are amplified by ATP/ADP-mediated autocrine activation of P2Y1 receptors on astrocytes. Thus, neuronal excitation is promoted by a synergistic action of glutamatergic and autocrine purinergic signaling in astrocytes. This new mechanism may be particularly relevant for pathological conditions in which ATP extracellular concentration is increased and acts as a major danger signal. In the second part of my thesis, we report that selective photostimulation ChR2 positive astrocytes in dentate gyrus facilitates excitatory synaptic transmission onto granule cells via the activation of pre-synaptic GluN2B-containing NMDRs. Moreover, we discovered that astrocyte-derived ATP-mediated intracellular Ca2+ elevation tightly controls glutamate release from astrocytes during astrocyte photostimulation. Our results provide evidence for a close relationship between astrocytic-derived ATP and glutamate.

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