Étude clinique et neurobiologique de la réponse comportementale à l'agression aigüe systémique

par Aurélien Mazeraud

Thèse de doctorat en Neurobiologie

Sous la direction de Tarek Sharshar.

Soutenue le 06-01-2017

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) .

Le président du jury était Stéphane Hunot.

Le jury était composé de Tarek Sharshar, Stéphane Hunot, Stéphane Oliet, Karim Asehnoune, Martine Gavaret, Aline Desmedt.

Les rapporteurs étaient Stéphane Oliet, Karim Asehnoune.


  • Résumé

    La réponse à l’agression est à la fois neuroendocrinienne, neurovégétative et comportementale. Elle implique particulièrement l’amygdale. Celle-ci joue en effet un rôle dans l’anxiété et la peur mais également dans la constitution d’un syndrome de stress post-traumatique (i.e. SSPT). La réponse comportementale à une situation de stress a été peu étudiée chez les patients admis dans un service de Réanimation, alors que des études indiquent qu’une réponse inadaptée de l’axe corticotrope ou du système nerveux autonome serait associée à une surmortalité ou la survenue d’une défaillance multiviscérale. Au décours de leur séjour en réanimation, les patients sont à haut risque de développer des troubles psychologiques (i.e. anxiété, dépression et SSPT) et cognitifs (i.e. affectant préférentiellement la mémoire et les fonctions exécutives) qui ont un impact majeur sur leur qualité de vie et qui seraient proportionnels à la sévérité de leur maladie aiguë et de son retentissement neuro-comportemental. L’objet de notre travail a été d’une part, de décrire quantitativement et qualitativement l’anxiété des patients admis de réanimation et d’en déterminer sa valeur pronostique ; d’autre part, d’étudier le lien entre activation amygdalienne et syndrome post-traumatique dans un modèle murin de sepsis par ligature-ponction caecale (i.e. CLP). Notre étude observationnelle a porté sur 354 patients (Age, 63 ans [49-73] ; Sexe F/H, 137/217) admis dans trois services de réanimation d’Île de France entre Janvier 2014 et Septembre 2016. L’anxiété était en médiane d’intensité modérée, selon l’échelle visuelle analogique (4 [1-6) et le questionnaire STAI (41 [31-53]). La moitié des patients rapportaient se sentir vulnérables (54%) ; considérer leur état grave (67 %) et avoir peur de mourir (45%). Une défaillance d’organe a été observée chez 157 (45%) des patients. Une valeur de STAI ≥ 40 (OR 1,69, 95%CI [1,02-2,84]) était associée à la survenue d’une défaillance d’organe après ajustement sur le score de défaillance d’organe SOFA à J1, la mise en route d’une ventilation mécanique non-invasive (OR 4,93 ; 95%CI [2,9-9,4]) et la gravité d’une pathologie préexistante selon le score Knaus (OC2,01 95%CI [1,21-3,33]) et la peur de mourir (OR 0,55 [0,33-0,92]). Celle-ci était significativement associée à un risque moindre de défaillance parmi les patients ayant une maladie aiguë sévère, définie par un score IGS-2 > 30 (58% vs. 37%). Cette étude indique que l’évaluation de l’anxiété est utile pour estimer le risque d’aggravation des patients de réanimation mais indique également que si son intensité est positivement corrélée à la survenue d’une défaillance, un défaut de perception d’un danger (tel que l’exprimerait la peur de mourir) en augmenterait le risque. Notre étude expérimentale a mis en évidence une activation précoce (i.e. à H6 de la CLP) et transitoire des neurones CAMK-II positif du noyau central de l’amygdale (CeA) et des anomalies tardives (i.e. J15 après CLP) de l’open-field test (test en libre champ) et du Fear-conditionning (test de formation de la mémoire aversive), traduisant respectivement un comportement type anxieux et une hypermémorisation de la peur, qui s’apparenterait à un SSPT. Nous avons procédé à une inhibition pharmacogénétique par transfection virale des neurones CAMKII, qui a entraîné une réduction de l’hyper-mémorisation aversive induite par le sepsis. L’enregistrement électrophysiologique intra-amygadalienne a mis en évidence une activité pro-épileptique ou épileptique chez les souris septiques. L’administration d’un antiépileptique, le levetiracetam au cours des 24 premières heures de la CLP a résulté en une diminution de la mortalité, de l’activation des neurones CAMKII du noyau central de l’amygdale et de l’hyper-mémorisation aversive induites par le sepsis. (...)

  • Titre traduit

    Stress neurobiology and its modulation : a study on critical care patients and a murine model of severe sepsis


  • Résumé

    Systemic insults trigger neuroendocrine, neurovegetative and behavioural responses. Amygdala is particularly involved in anxiety and fear but also in the generation of post-traumatic stress disorder (i.e. PTSD). Amygdala is part of the limbic system and modulates the neuroendocrine and the autonomous nervous system activity. Behavioural changes to critical illness has been poorly studied in ICU-admited patients, despite studies showing that non-adapted corticotropic axis or autonomic nervous system responses correlate with a higher mortality or organ failures. During their ICU stay, patients are at high risk of developing psychological (e.g. anxiety, depression or PTSD), and cognitive alterations (e.g. memory and executive functions) with a major impact on their long-term quality of life. Such alterations intensity is correlated with the severity of critical illness. Our present work aimed, on the one hand at assessing at ICU admission patients’ anxiety and its prognostic value, and on the other hand, at characterizing the link between amygdalar activation and PTSD in a murine model of caecal ligation and puncture (i.e. CLP). 354 patients were included in our observational study (median age 63 [IQR 49-73], sex 137W/217M), from 3 Ile-De-France ICU between January 2014 and September 2016). Median anxiety was moderate according to both visual scale (4 [1-6]) and STAI questionnaire (43[32-53]). Half of participants declared (54%) feeling vulnerable; considered their state to be severe (67%) and feared to die (45%). One organ failure – mostly neurological, but also the need for mechanical ventilation, dialysis or vasopressive catecholamines during the first 7 days – was present in 157 (45%) patients. A STAI index ≥ 40 (OR 4.93 ; 95% CI[1.02 – 2.84]) was associated with the occurrence of an organ failure, even after adjusting for the day-1 SOFA score, the onset of a mechanical ventilation (OR 4.93, 95CI [2.9 – 9.4]), the Knaus score of prior pathologies severity (OC 2.01, 95CI [1.21 – 3.33]) and fear of death. (OR 0.55 [0.33 -0.92]). The latter significantly associating with a decreased risk of organ failure among patients with a severe acute pathology as defined by a IGS-2 >30 (58% vs. 37%). This study shows that evaluating early anxiety can prove useful in predicting patient aggravation risk in ICU, but also indicates that if its intensity positively predicts the onset of organ failures, the lack of perceived severity (lower fear of death) would also associate with an increased risk of failure. Our experimental study higlighted an early (i.e. 6H post CLP) and transitory activation of Central Amygdala (CeA) CAMK-II positive neurons, and delayed (i.e D15 post CLP) alterations in open field and fear-conditioning tests, respectively indicating an anxious behaviour and fear hypermnesia, both critical aspects of PTSD. Pharmacogenetic inhibition of CAMK-II neurons by viral transduction led to a decrease in aversive sepsis-induced hypermnesia. Administration of Levetiracetam, an antipeileptic drug, during the first 24h post-CLP led to a decrease in sepsis-induced mortality, in CAMK-II CeA neurons activation and in aversive memory. Amygdalar neuronal activation was also associated with microglial morphological alterations, partly prevented by levetiracetam, and reminiscent of alterations seen in septic shock autopsic samples. Our experimental work shows an increased activity in CAMK-II amygdalar neurons during early sepsis, potentially implicated in the onset of sepsis-induced anxiety and PTSD. this constitutes a plausible neuro-anatomical and neuro-biological background to our clinical study showing the prognostic interest of early anxiety assessment in ICU patients, as it positively correlates with both stress intensity and the misperception of danger.

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