Thèse soutenue

Rôle de la mitophagie dans l'activation des cellules myéloides induite par les lipopolysaccharides
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Auteur / Autrice : Danish Patoli
Direction : Laurent LagrostCharles Thomas
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
Date : Soutenance le 29/06/2017
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
Jury : Président / Présidente : David Masson
Examinateurs / Examinatrices : Laurent Lagrost, Jean Bastin, Catherine Desrumaux, Maryse Guérin, Charles Thomas
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Bastin, Catherine Desrumaux

Résumé

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La septicémie et les troubles associés demeurent une cause majeure de mortalité dans les unités de soins intensifs. Des récents travaux ont mis en lumière un lien inattendu entre les mitochondries et les fonctions des cellules immunitaires. Des modifications des fonctions mitochondriales ont pu être observées dans les cellules sanguines périphériques lors de septicémies. Dans le cadre de ce travail de thèse, nous avons cherché à évaluer si la mitophagie pouvait avoir un impact sur les fonctions des phagocytes dans le contexte d’une infection bactérienne. La mitophagie est une autophagie dédiée aux mitochondries qui régit l'élimination des mitochondries dysfonctionnelles. Nous avons démontré ici in vivo et in vitro que les macrophages exposés aux bactéries à Gram négatif ou à leurs composants de la paroi cellulaire (Lipopolysaccharides, LPS) présentent une inhibition marquée de la mitophagie qui constitue un mécanisme de protection contre la septicémie. L'activation des macrophages avec une combinaison LPS/IFNγ entraîne une inhibition précoce de la mitophagie dépendante de PINK1 selon une voie dépendante de STAT1-Caspase 11. Cette inhibition de la mitophagie contribue à expliquer la reprogrammation métabolique observée dans les macrophages classiquement activés (macrophages M1) et conduit à une augmentation de la production de ROS mitochondriaux (mROS). En tant que molécules de signalisation, les mROS conduisent à l'activation des macrophages de manière dépendante de HIF-1α et NF-κB. En outre, ces molécules contribuent à la clairance bactérienne dans les phagocytes activés. Il est intéressant de noter que nous avons démontré in vitro et in vivo que la modulation pharmacologique de la mitophagie permet d'imiter ou de réprimer les effets du LPS sur la polarisation des macrophages, la libération des cytokines et l'activité bactéricide. Pour conclure, ce travail démontre que l'inhibition de la mitophagie est une caractéristique de l'activation LPS-dépendante des macrophages et un mécanisme de protection contre les bactéries à Gram négatif. Cette étude souligne également une relation inconnue entre la signalisation IFNγ, les caspases inflammatoires et la mitophagie. Enfin, nos travaux mettent en lumière l'impact des modulateurs pharmacologiques de la mitophagie sur la fonction des macrophages et ouvrent de nouvelles opportunités pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour stimuler la défense de l'hôte.