Etude des mécanismes d'actions de SuperMApo dans un modèle de sclérose en plaques

par Thierry Gauthier

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Sylvain Perruche.

Soutenue le 17-10-2017

à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) , en partenariat avec Interactions hôte-greffon-tumeur- ingénierie cellulaire et génique - UFC / HOTE GREFFON (laboratoire) et de Université de Franche-Comté (site de préparation) .

Le président du jury était Christophe Baron.

Le jury était composé de Sylvain Perruche, Christophe Baron, Stéphanie Hugues, Régis Josien, Éric Hervouet.

Les rapporteurs étaient Stéphanie Hugues, Régis Josien.


  • Résumé

    La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immmune notamment marquée par une défaillance de la mise en place des mécanismes de réparation tissulaire, ne permettant pas de rétablir l'homéostasie. L'utilisation de la résolution de l'inflammation, médiée par les. macrophages phagocytant des cellules apoptotiques. a récemment été évoquée afin de proposer une nouvelle famille de médicaments basée 1 sur cette résolution de l'inflammation. Dans ce cadre, nous proposons de résoudre l'inflammation dans un modèle murin de SEP, à l'aide du surnageant de co-culture de macrophages ayant phagocyté des cellules apoptotiques. induisant la production de facteurs pro-résolutifs (SuperMApo). Nous démontrons ici que l'injection de SuperMApo dans un modéle de SEP permet de contrôler la maladie via une reprogrammation des macrophages et des pDC, mais pas des cDC. dans la rate. Ces cellules démontrent en effet une capacité accrue à générer des T régulateurs (Treg) et moins de Th1, et leur présence est nécessaire pour l'effet du SuperMApo. Cette reprogrammation se fait à deux niveaux moléculaires. Premièrement. un contrôle épigénétique de l'expression des gènes induit notamment une modification de la méthylation globale de I' ADN et des promoteurs de miRNA impliqués dans la régulation des réponses immunes. Deuxièmement, une diminution de l'activation des acteurs de la voie de transcription pro-inflammatoire NFκB (nuclear factor kappa 8) a lieu. résultant d'une baisse de l'activation de ces cellules. Ces travaux démontrent donc que cibler la résolution de l'inflammation est une stratégie intéressante afin de contrôler la SEP.

  • Titre traduit

    Cellular and molecular mechanisms of action of SuperMApo in a multiple sclerosis model


  • Résumé

    Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease notably delined bv a default of mechanisms of tissue reparation which are insufficient to establish homeostasis. The active resolution of innammation mediated by macrophage effcrocytosis of apoptotic cells has emerged to propose a new branch of pharmacology named "resolution pharmacology". ln this study. we propose to resolve innammation in a murine model of MS. using the supermatanl issued from the culture between apoptotic cells and macrophages. inducing efferocytosis and the production of pro-resolutive factors (SuperMApo). Here. we demonstrate that injection of SupcrMApo in a model of MS allow the control of the disease correlated with a reduction of the inflammatory inliltrate in the central nervous system. The control of the disease is associated with a reprograrnming of macrophages and pDC, but not cDC, in the spleen, demonstrated by a higher capacity to generate Treg and a lower ability to generate Th 1, and their presence is necessary to the anti-innammatory effect of SupcrMApo. Reprogramming of macrophages and pDC occurs at two main levels. First. an epigenetic control of gene expression induces a modulation of global DNA methylation and a modulation of DNA methylation at the promoter of miRNA implicated in the regulation of immune responses. Secondly, a decreased activation of NFκB activation pathway is observed resulting to a decreased activation of these cells. Thus, this work demonstrates that targeting the resolution of inflammation is an interesting strategy to treat MS.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 17-10-2019


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