Régulation de la migration des cellules cancéreuses coliques HCT-116 par la sous-unité α1D et du canal SK3 par la voie AMPc-PKA

par Yann Fourbon

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Christophe Vandier.

Soutenue le 06-10-2017

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec SST/12/U INSERM 1069 - N2C - Nutrition Croissance et Cancer (équipe de recherche) .

Le président du jury était Morad Mohammadpour Roudbaraki.

Le jury était composé de Aurélie Chantôme.

Les rapporteurs étaient Mathieu Gautier, Aubin Penna.

Résumé

De plus en plus d'études désignent les canaux K+ et Ca2+ comme de nouvelles cibles très prometteuses pour des thérapies anticancéreuses. Parmi ces canaux, les canaux SK3 et CaV1.3 ont été identifiés comme des régulateurs de la migration des cellules cancéreuses. Lors de mes travaux de thèse, nous avons découvert une nouvelle voie de signalisation montrant que la protéine αlD du canal CaVl.3 est impliquée dans la régulation de l'homéostasie Ca2+ ainsi que dans la migration cellulaire, par un mécanisme indépendant de sa fonction canonique. En parallèle nous avons identifié des résidus sérines du canal SK3 qui sont importants dans la régulation négative du canal SK3 par l'activation de la voie AMPc-PKA. Ces résultats suggèrent également que l'Ohmline, un éther-lipide de synthèse, inhibiteur du canal SK3, ne réduit pas l' activité du canal SK3 en favorisant sa phosphorylation suite à l'activation de la voie AMPc-PKA.

Titre traduit

Regulaiton of the migration of the HCT-116 colonic cancer cells by the alpha1D subunit and the SK3 channel via the cAMP-PKA pathway
Résumé

Many studies show that K+ and Ca2+ channels are promising new targets for anticancer therapies. Among these channels, SK3 and Ca V 1.3 ion channels have been identified as regulators of cancer cell migration. Here, we have discovered a new signalization pathway showing that the αlD protein of the CaV1 .3 channel is involved in the regulation of Ca2+ homeostasis and in cell migration by a mechanism independent of its canonical function. In parallel, we have identified serine residues of SK3 channel that are important in the negative regulation of the SK3 channel by activation of the cAMP-PKA pathway. These results also suggest that Ohmline, a synthetic ether-lipid, and inhibitor of SK3 channel, does not reduce the activity of SK3 channel by promoting its phosphorylation following the activation of the cAMP-PKA pathway.