Stratégies innovantes de bioconjugaison pour des applications en thérapie ciblée et en imagerie

par Camille Martin

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Marie-Claude Viaud-Massuard et de Nicolas Joubert.

Soutenue le 01-12-2017

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Franck Denat.

Le jury était composé de Valérie Gouilleux-Gruart, François Lefoulon.

Les rapporteurs étaient Abdallah Hamzé, Vincent Lisowski.

mots clés

• Immunoconjugués
• ADC
• AFC
• Bioconjugaison
• Régio-spécifique
• HER2
• Synthèse hétérocyclique
• Synthèse peptidique
• Thérapie moléculaire ciblée
• Conjugués anticorps-médicament
• Trastuzumab
• Gène HER-2

Résumé

L’utilisation de thérapies ciblées afin d’augmenter la fenêtre thérapeutique des traitements, notamment en oncologie, se développe de plus en plus. Les immunoconjugués font partie de l’arsenal de ces thérapies ciblées. En effet, il s’agit de vectoriser, grâce à un anticorps ciblant un antigène surexprimé sur les cellules cancéreuses, une molécule hautement cytotoxique comme les dérivés d’auristatines. L’espèce résultant est appelée antibody-drug conjugate (ADC). Ce faisant, l’efficacité du composé est augmentée et les potentiels effets secondaires sont limités. Plusieurs technologies permettant l’accroche de l’agent cytotoxique à l’anticorps existent avec différents dégrés d’homogénéité du produit final et différents niveaux de difficultés de mise en œuvre. De nos jours, les avancées technologiques permettent de concevoir des immunoconjugués (ADCs) présentant un chargement en molécule cytotoxique (DAR, drug-to-antibody ratio) contrôlé du point de vue du nombre et de la position (régio-spécifique).

Titre traduit

Innovative bioconjugation strategies for therapeutic and imaging applications

Résumé

The use of targeted therapies in order to increase the therapeutic window of treatments, especially in oncology, is growing. Immunoconjugates are part of the arsenal of these targeted therapies. Indeed, they aim at delivering, thanks to an antibody directed against overexpressed cancer cell antigens, a highly cytotoxic molecule like auristatins derivatives. The resulting species is called an antibody-drug-conjugate (ADC). By doing so, efficacy of the compound is increased and potential side-effects are limited. Several technologies for grafting the cytotoxic agent to the antibody exist with different levels of homogeneity of the final compound and different levels of difficulty of implementation. Nowadays, technological breakthroughs permit the design of immunoconjugates (ADCs) displaying a controlled drug-to-antibody ratio (DAR) in terms of quantity and position (site-specific).