Adult neurogenesis and mitochondria play a role in hippocampal plasticity in mouse models of neurodegenerative diseases

par Trinovita Andraini Halim

Thèse de doctorat en Neurosciences

Soutenue le 14-11-2017

à Toulouse 3 , dans le cadre de École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) , en partenariat avec Centre de Recherches sur la Cognition Animale (Toulouse) (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Les mitochondries impliquées dans la neurogenèse adulte jouent un rôle dans la plasticité de l’hippocampe dans des modèles murins de maladies neurodégénératives


  • Résumé

    La neurogenèse adulte est cruciale pour certaines fonctions mnésiques dépendantes de l'hippocampe. La mise en évidence d'une altération de la neurogenèse dans le cerveau de souris transgéniques modèles de la maladie d'Alzheimer (MA), en parallèle d'une réduction du contenu mitochondrial de leurs nouveaux neurones ouvre une nouvelle piste de recherche ciblant les mitochondries. Aujourd'hui, l'hypothèse d'un rôle causal des dysfonctionnements mitochondriaux dans l'étiologie des pathologies neurodégénératives est particulièrement pertinente dans la MA. Les mitochondries, " centrales électriques " et régulateurs du métabolisme oxydatif, forment un réseau dynamique qui s'adapte aux différents types et contextes cellulaires, via des événements antagonistes de fusion et de fission de leurs membranes. Les protéines clés ont été identifiées, dont OPA1 qui permet la fusion. Les dysfonctionnements de cette dynamique influent non seulement sur la forme et la distribution des mitochondries dans les neurones, mais affectent aussi leurs principales activités que sont respiration, régulation calcique, production de ROS et apoptose. Dans les neurones, cellules excitables à l'architecture complexe, les dysfonctionnements mitochondriaux ont des conséquences particulièrement cruciales pour la transmission synaptique. Au cours de cette thèse, nous avons étudié parallèlement des souris modèles de la MA, les souris Tg2576 (mutation d'APP) et des souris OPA1+/-, porteuses d'une mutation d'OPA1, modèles de l'Atrophie Optique Dominante. Nous avons observé chez ces deux lignées de souris une altération précoce des performances dans des tests comportementaux mettant en jeu le gyrus denté et les nouveaux neurones (tests de localisation d'objet et de séparation de patron). Nous avons démontré chez les souris Tg2576 et OPA1+/- que ces déficits cognitifs sont associés à des perturbations de la neurogenèse hippocampique adulte.[...]


  • Résumé

    Adult neurogenesis is crucial for some hippocampus-dependent memory functions. Both the demonstration of an alteration of neurogenesis in the brain of transgenic mouse models of Alzheimer's disease (AD), in parallel with a reduction in the mitochondrial content of their new neurons, open a new research avenue targeting the mitochondria. Today, the hypothesis of a causal role of mitochondrial dysfunctions in the etiology of neurodegenerative pathologies is particularly relevant in AD. Mitochondria, "power plants" and regulators of oxidative metabolism, form a dynamic network that adapts to different cell types and contexts, via antagonistic events of fusion and fission of their membranes. Key proteins have been identified, including OPA1 that allows fusion. Dysfunctions of this dynamics affect not only the shape and distribution of mitochondria in neurons, but also alter their main activities: respiration, calcium regulation, ROS production and apoptosis. In neurons, excitable cells with complex architecture, mitochondrial dysfunctions have particularly crucial consequences for synaptic transmission. In this thesis, we studied in parallel an AD mouse model, the Tg2576 mice (APP mutation) and the OPA1 +/- mice, carrying a mutation of OPA1, a Dominant Optic Atrophy model. In both mouse lines, we observed precocious performance alterations in behavioral tests involving the dentate gyrus and new neurons (object location, pattern separation tests). We demonstrated in Tg2576 and OPA1 +/- mice that these cognitive deficits are associated with disturbances of adult hippocampal neurogenesis. [...]

Autre version

Cette thèse a donné lieu à une publication en 2017 par Université Paul Sabatier [diffusion/distribution] à Toulouse

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Informations

  • Sous le titre : Adult neurogenesis and mitochondria play a role in hippocampal plasticity in mouse models of neurodegenerative diseases
  • Détails : 1 vol. (XIX-201 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 145-163
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