Various antimalarial strategies in Indonesia to fight Plasmodium falciparum

par Arba Pramundita Ramadani

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Françoise Benoît-Vical et de M.Kes Mustofa.

Soutenue le 20-07-2017

à Toulouse 3 , dans le cadre de École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) , en partenariat avec Laboratoire de Chimie de Coordination (Toulouse) (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Différentes stratégies en Indonésie pour combattre Plasmodium falciparum


  • Résumé

    Le paludisme demeure un problème de santé publique mondial qui risque de s'aggraver avec la résistance de Plasmodium falciparum aux thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT), médicaments antipaludiques les plus récents et les plus efficaces. Mon travail avait pour but de proposer différents axes d'élimination du paludisme en Indonésie. Une première partie a consisté à rechercher de nouveaux médicaments antipaludiques à partir de données ethnobotaniques indonésiennes. Parmi les 25 extraits bruts réalisés à partir de plantes médicinales indonésiennes utilisées traditionnellement dans le traitement du paludisme, sept ont montré une activité antipaludique intéressante (CI50 <5 µg/mL) et certains d'entre eux se sont révélés également actifs sur 2 autres pathogènes Babesia divergens et Leishmania infantum. La deuxième partie de ce travail était axée sur les composés organométalliques synthétiques. Les études de relations structure-activité de ces complexes organométalliques d'or (I) -NHC ont permis de sélectionner un composé actif sur P. falciparum avec une CI50 de 320nM. La troisième partie du travail a été consacrée à l'étude de la résistance de P. falciparum à l'artémisinine et à ses dérivés. La corrélation entre le polymorphisme de PfK13 et la résistance à l'artémisinine a été clairement établie grâce à des études de génétique inverse avec des souches de laboratoire résistantes et sensibles et des isolats cliniques Cambodgiens. Cette résistance a été mise en évidence in vitro par un test de survie parasitaire appelé RSA(0-3h). Par les mêmes méthodes génétique et phénotypique, la cartographie de la distribution du polymorphisme de PfK13 en Indonésie a été réalisée dans la zone de Kupang sur des patients infectés par P. falciparum. Cependant au moment de la collecte des échantillons de sang, la prévalence de P. falciparum a montré une diminution spectaculaire empêchant la poursuite de l'étude clinique. Face au faible nombre de patients admissibles avec un paludisme à P. falciparum, aucun résultat concluant n'a pu être obtenu. En conclusion, les plantes médicinales indonésiennes et les composés synthétiques sont potentiellement intéressants comme point de départ chimique pour de nouveaux médicaments antipaludiques. En ce qui concerne la résistance à l'artémisinine, aucun échec thérapeutique ou parasitologique après traitement par ACT n'a été signalé, pour le moment, en Indonésie. Cependant, les zones de résistance de P. falciparum aux ACT dans le Sud-Est asiatique sont relativement proches et nécessitent, en Indonésie, un suivi des variations de la chimiosensibilité du paludisme à P. falciparum et du polymorphisme de PfK13, responsable de la résistance à l'artémisinine.


  • Résumé

    Malaria remains a global public health problem and worsening with the resistance of Plasmodium falciparum to Artemisinin-based Combination Therapies (ACTs), the latest and most effective antimalarial drugs. My project aimed to provide insight into malaria elimination in Indonesia. The first part was to look for new antimalarial drugs based on Indonesian ethnobotanical data. Among 25 crude extracts realized on Indonesian traditional medicinal plants, seven showed a good antimalarial activity (IC50 < 5µg/mL) and some of them were also active against Babesia divergens and Leishmania infantum. The second part of the study focused on chemosynthetic organometallic compounds. The structure- activity relationships study on organometallic gold(I)-NHC complexes led to a very active compound on P. falciparum with an IC50 of 320nM. The third part of this work was dedicated to the study of P. falciparum resistance to artemisinin and its derivatives. The correlation between PfK13 polymorphism and artemisinin resistance has been clearly established thanks to reverse genetic with resistant and sensitive laboratory strains and clinical isolates from Cambodia. This resistance was evidenced in vitro throughout a parasite survival assay called RSA(0-3h). By the same genotypic and phenotypic methods, mapping of PfK13 polymorphism distribution in Indonesia was performed in Kupang on P. falciparum malaria patients. However, at the time of P. falciparum blood samples collection, prevalence showed a dramatic decrease hindering the continuation of the clinical study. Facing to the very small number of eligible patients with a P. falciparum malaria, no conclusive results has been obtained. In conclusion, medicinal plants and synthetic compounds are potentially interesting as chemical starting point for new antimalarial drugs. Concerning artemisinin resistance, any treatment failure or delayed cure with ACTs has yet to be reported in Indonesia. However, because Indonesia is relatively close to the Southeast Asian areas of resistance, the possible occurrence of such cases in Indonesia must be anticipated by determining the variations of P. falciparum malaria chemo-sensitivity and by following PfK13 polymorphism, responsible for artemisinin resistance.


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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2017 par Université Paul Sabatier [diffusion/distribution] à Toulouse

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Informations

  • Sous le titre : Various antimalarial strategies in Indonesia to fight Plasmodium falciparum
  • Détails : 1 vol. (153 p.)
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