Etude fonctionnelle de Shavenbaby dans l'homéostasie du système rénal chez la drosophile

Functional study of Shavenbaby in renal system homeostasis of Drosophila

• Auteur / Autrice : Jérôme Bohere
• Direction : Cédric Polesello, Hélène Chanut-Delalande
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 06/10/2017
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de biologie du développement

Mots clés

Mots clés contrôlés

Drosophiles

Homéostasie

Cellules souches

Mots clés libres

Cellules souches

Homéostasie

Drosophile

Shavenbaby

Apoptose

Hippo

Yorkie

Tubules de Malpighi

Rein

DIAP1

Stem cells

Homeostasis

Drosophila

Shavenbaby

Apoptosis

Hippo

Yorkie

Malpighian tubules

Kidney

DIAP1

Résumé

Les cellules souches adultes assurent le renouvellement des cellules différenciées, un mécanisme indispensable à la régénération des organes soumis au vieillissement et aux agressions extérieures. Des cellules souches ont été identifiées dans les tubules de Malpighi (TM) qui assurent les fonctions rénales chez la Drosophile. Ces cellules souches rénales (CSR) proviennent à l'origine de précurseurs des cellules souches intestinales (CSI) qui migrent et colonisent les TM pendant la métamorphose. Nous montrons que le facteur de transcription shavenbaby (svb) est exprimé au sein des CSR. Svb est connu pour contrôler la morphogenèse épidermique durant le développement de la Drosophile tandis que son homologue chez l'Homme, OvoL, est impliqué dans la transition épithélio-mésenchymateuse et est dérégulé dans certains cancers. Nous avons découvert que la principale fonction de svb au sein des CSR est de prévenir l'apoptose. En effet, la perte de fonction de svb, spécifiquement au sein des CSR adultes, induit leur disparition progressive et cet effet est abolit par l'expression d'inhibiteurs d'apoptose. Tout comme dans l'épiderme, nous avons pu observer que la fonction de svb est supportée par sa maturation protéolytique induite par les gènes polished-rice et ubr3. De plus, nous démontrons que Svb interagit avec Yorkie (Yki) un membre de la voie de signalisation Hippo, connue pour contrôler le nombre de CSI. Ce complexe Svb/Yki régule l'expression de l'inhibiteur apoptotique DIAP1 afin de maintenir un nombre normal de CSR. Ces travaux ont donc permis d'identifier un nouveau membre de la voie de signalisation Hippo et de découvrir un mécanisme inattendu de protection des cellules souches contre la mort cellulaire qui pourrait expliquer leur capacité de résistance à l'apoptose.

Throughout adult life, homeostasis of fundamental functions requires cell renewal to compensate for tissue damage and cell death. The renal (Malpighian) tubules in Drosophila are responsible for excretion of metabolic waste like kidney in vertebrates. Although Malpighian tubules are thought to be very stable during development, evidence of adult cell renewal have been showed and stem cells identified. Renal and nephric stem cells (RNSC) derived from intestinal stem cell precursors that colonize Malpighian tubules during metamorphosis. We showed that the gene shavenbaby (svb) which encodes a transcription factor belonging to the OVO-Like family (OVOL) is expressed in RNSCs. In vertebrates, OvoL factors act as guardian of epithelial integrity, while in Drosophila, Svb is well identified for its role in epidermal cell shape remodeling. The transcriptional activity of Svb requires its proteolytic processing mediated by the SmORF peptides Pri encoded by the polished-rice gene. Here, we show that this processing occurs also in RNSC and that the main function of svb in these cells is to protect them from apoptosis. Svb loss of function induces a progressive disappearance of RNSC that can be rescued by blocking programmed cell death. At the molecular level, we found that Svb physically interacts with Yorkie, the downstream effector of the hippo pathway to favor the expression of the inhibitor of apoptosis DIAP1. To conclude, our work identified a new member of the hippo pathway and uncovered an additional way to protect stem cell from apoptosis that may explain their capacity to resist apoptosis.