Caractérisation des processus d'ubiquitination régulant la protéine Themis durant le développement des lymphocytes T

par Anne Garreau

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Renaud Lesourne et de Abdelhadi Saoudi.

Soutenue le 04-04-2017

à Toulouse 3 , dans le cadre de École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) , en partenariat avec Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (Toulouse) (laboratoire) .


  • Résumé

    Themis est une protéine de signalisation des récepteurs des lymphocytes T (TCR) essentielle pour la sélection positive des cellules T. La fonction moléculaire de Themis a été controversée mais de récentes études suggèrent qu'il est un régulateur positif des voies de signalisation des TCR. Nous avons montré dans une étude préliminaire que Themis interagit avec des déubiquitinases et qu'il est ubiquitiné dans les thymocytes. L'objectif de ma thèse était de caractériser les mécanismes moléculaires qui régulent l'ubiquitination de Themis et de déterminer si ces processus affectent la fonction de Themis durant le développement des lymphocytes T. Nous avons montré que si l'expression des ARNm codant pour Themis diminue dans les stades précoces de la sélection positive, son expression protéique est parallèlement augmentée, suggérant une stabilisation de Themis par des modifications post-traductionnelles durant cette étape. Nous avons montré que la déubiquitinase USP9X déubiquitine Themis pour stabiliser son expression durant la stimulation des TCR. L'ensemble de nos résultats proposent qu'USP9X soit activé durant la stimulation des TCR grâce à son recrutement dans les complexes proximaux des TCR par l'intermédiaire de l'adaptateur Grb2 et Themis, entrainant la stabilisation de l'expression de Themis. Nous pensons que ce mécanisme est important pour maintenir l'expression de Themis durant la sélection positive afin de favoriser l'induction d'un signal des TCR soutenu, requis pour l'efficacité de ce processus.

  • Titre traduit

    T cells, ubiquitylation, T cell signaling, thymic selection


  • Résumé

    The protein Themis is a new actor of the T cell receptor (TCR) signaling essential for the positive selection of T cells. The molecular function of Themis has been controversial but recent findings suggest that it acts as positive regulator of TCR signaling. We demonstrated in an initial research that Themis interacts with deubiquitylases and is covalently associated to ubiquitin chains in thymocytes. The aim of my PhD project was to characterize the molecular process that regulates the ubiquitination of Themis and to investigate how these post-translational modifications affect Themis function during T cell development. We demonstrated that Themis mRNA expression is progressively decreased after positive selection whereas Themis protein expression is enhanced at the early stages of positive selection, suggesting that Themis is stabilized by post-translational modifications during positive selection. We demonstrated that USP9X allows the deubiquitination of Themis and its stabilization following TCR engagement. Ours results suggest that USP9X is activated during TCR engagement following its recruitment to proximal signaling complexes through Grb2 and Themis, leading to the deubiquitination and stabilization of Themis expression. We believe that this mechanism is important to sustain Themis expression during positive selection and to promote durable TCR signals required for the efficiency of this process.


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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2017 par Université Paul Sabatier, Toulouse 3 [diffusion/distribution] à Toulouse

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Informations

  • Sous le titre : Caractérisation des processus d'ubiquitination régulant la protéine Themis durant le développement des lymphocytes T
  • Détails : 1 vol. (173 p.)
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