Structural analysis and investigation of the Staphylococcus aureus ribosome and potential anticancer drugs

par Daniya Kashinskaya

Thèse de doctorat en Biochimie, biologie moléculaire et structurale

Sous la direction de Marat Yusupov.

Le président du jury était Pascale Romby.

Le jury était composé de Benoît Masquida, Vyacheslav Kolb.

Les rapporteurs étaient Emmanuelle Schmitt, Jean-Jacques Diaz.

  • Titre traduit

    Analyse structurale et étude du ribosome de Staphylococcus aureus et des médicaments antitumoraux potentiels


  • Résumé

    Les ribosomes sont des complexes ribo-nucléoprotéiques qui lisent l'ARNm pour synthétiser les protéines. Il a été démontré que les inhibiteurs de la synthèse des protéines eucaryotes ont un potentiel thérapeutique important pour traiter un large éventail de cancers humains. Récemment, nous avons publié une étude multidisciplinaire dans laquelle nous démêlons le mécanisme d'action du chlorolissoclimide (CL), un composé qui partage la similarité chimique avec le cycloheximide (CHX), mais qui présente une cytotoxicité inférieure prometteuse. Nous nous sommes intéressés aux nouveaux types d'interactions de CL avec le ribosome et nous avons donc résolu une nouvelle structure cristalline du complexe S.cerevisiae 80S en complexe avec un autre composé de lissoclimide à une résolution de 3.1 Å. Le couplage de structures à haute résolution avec la conception de médicaments axée sur le calcul et l'analyse FRET guidera davantage la conception d'inhibiteurs plus sélectifs et moins cytotoxiques.


  • Résumé

    Ribosomes are ribo-nucleoprotein complexes that read mRNA to synthesize proteins. This is important to consider in the case of cancer cells, which show a global increase in protein synthesis to support their hyper-proliferative behaviour. Inhibitors of eukaryotic protein synthesis have been shown to have significant therapeutic potential to treat a wide range of human cancers. Recently we published a multidisciplinary study in which we unravel the mechanism of action of chlorolissoclimide (CL), a compound sharing chemical similarity to cycloheximide (CHX), but showing promising lower cytotoxicity. We were interested in the new types of interaction of CL with the ribosome and therefore we solved a new crystal structure of the S.cerevisiae 80S in complex with another lissoclimide compound at 3.1 Å resolution. The coupling of high-resolution structures with computationally-driven drug design and FRET analysis will further guide the design of more selective and less cytotoxic inhibitors.


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