Fonction et mode d'action du gène homéotique intestinal Cdx2 dans les cancers de l'intestin

Function and mode of action of the intestinal homeobox gene Cdx2 in intestinal cancers

• Auteur / Autrice : Camille Balbinot
• Direction : Isabelle Duluc, Jean-Noël Freund
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 20/01/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Orian-Rousseau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Monique Dontenwill
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Blache, Eric Ogier-Denis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription CDX2

Épissage alternatif

Gènes homéotiques

Cancer colorectal

Facteurs de transcription

Mots clés libres

Cdx2

Cancer colorectal

Intestin

Micoenvironnement

Cdx2

Colorectal cancer

Intestine

Microenvironment

Résumé

Chez l’adulte, le facteur de transcription homéotique Cdx2 est spécifiquement exprimé dans l’intestin dont il maintient l’identité et contrôle l’homéostasie. Des études récentes menées chez l’homme ont identifié des formes de cancer colorectal de mauvais pronostic dans lesquelles l’expression de Cdx2 est très fortement réduite. Ce travail de thèse visait à étudier les conséquences physiopathologiques de la perte de fonction de Cdx2 dans l’intestin adulte. A partir d’un modèle murin d’invalidation conditionnelle et mosaïque de Cdx2, nos résultats montrent que la perte de Cdx2 conduit au développement de lésions caecales de type gastrique qui n’évoluent pas spontanément en cancer. Ces lésions créent cependant un microenvironnement inflammatoire qui favorise la transformation maligne de cellules épithéliales voisines intactes pour Cdx2 et prédisposées à la tumorigénèse. Globalement, ces résultats montrent que Cdx2 exerce une fonction suppresseur de tumeurs « cellule non-autonome » dans l’intestin.

The intestine-specific transcription factor Cdx2 is required throughout life for intestinal homeostasis and for the maintenance of intestinal identity. Several recent studies showed that Cdx2 expression is dramatically reduced in some human colon cancers of poor prognosis. This work aimed to investigate the pathophysiological consequences of the loss of Cdx2 in the adult gut. Conditional mosaic ablation of Cdx2 in mice causes gastric-type metaplasia in the cecum which do not spontaneously evolve to cancer. However, these lesions strongly modify the inflammatory microenvironment which facilitates the malignant transformation of adjacent Cdx2-intact and cancer-prone epithelial cells. Collectively, these results unravel a novel and original function of Cdx2, namely its non-cell autonomous tumor suppressor activity in the gut.