Chemical tools for antimalarial drug development : synthesis of plasmodione analogues and 13C-enriched plasmodione for drug metabolomics investigations

par Liwen Feng

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Élisabeth Davioud-Charvet.

Soutenue le 11-07-2017

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) , en partenariat avec Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Belmont.

Le jury était composé de Stéphanie Blandin, Cyrille Botté.

Les rapporteurs étaient Philippe Belmont, Bruno Figadère.

  • Titre traduit

    Outils moléculaires pour le développement de médicaments antipaludiques : synthèse d’analogues de plasmodione et de 13C18-plasmodione pour des recherches en métabolomique


  • Résumé

    Le paludisme est une maladie parasitaire tropicale menaçant les populations dans les zones tropicales et sub-tropicales, en particulier les jeunes enfants en Afrique. En raison des résistances aux médicaments antipaludiques qui se sont propagées dans le monde entier au cours des 50 dernières années, de nouveaux médicaments sont vraiment nécessaires. La plasmodione (série benzylmenadione) a été identifiée comme un médicament-candidat antipaludique puissant, agissant selon une bioactivation rédox sur les stades sanguins asexués et sexués jeunes, mais son métabolisme est inconnu. Par conséquent, afin d'identifier les structures des métabolites actifs générés par la plasmodione antipaludique, la synthèse complète de la plasmodione 13C18-enrichie a été conçue et réalisée en 10 étapes. En outre, le procédé d'extraction pour l'étude du métabolisme de la molécule a été établi à partir de globules rouges parasités traités par la plasmodione 13C18-enrichie. D'autre part, la préparation de dérivés oxétane et N-alkylaryl de plasmodione avec une solubilité potentielle améliorée a également été réalisée par substitution nucléophilie aromatique (SNAr) et réaction de couplage Buchwald-Hartwig catalysée par le palladium, respectivement. Enfin, un complexe d'or (I) phosphole, connu comme un inhibiteur irréversible et puissant de la thiorédoxine réductase séléno-dépendante humaine, a été synthétisé et son profil antiparasitaire a été étudié sur de nombreux parasites pathogènes pour l’homme, protozoaires et helminthes en cultures.


  • Résumé

    Malaria is a tropical parasitic disease threatening populations in tropical and sub-tropical areas, especially young children in Africa. Due to the drug resistance spread all over the world in the past 50 years, new drugs are urgently needed. Plasmodione (benzylmenadione series) had been identified as a potent anti-malarial early lead drug, acting through a redox bioactivation on asexual and young sexual blood stages, but its drug metabolism is unknown. Therefore, in order to identify the structures of the active drug metabolites generated from the antimalarial plasmodione, fully 13C18-enriched-plasmodione synthesis was designed and performed in 10 steps. Furthermore, the extraction method for the drug metabolism study was established from 13C18-enriched plasmodione-treated parasitized red blood cells. On the other hand, the preparation of oxetane and N-alkylaryl derivatives of plasmodione with potential improved solubility was also investigated through aromatic nucleophilic substitution (SNAr) and palladium-catalyzed Buchwald-Hartwig coupling reaction, respectively. Finally, a gold(I) phosphole complex, known as an irreversible and potent inhibitor of the human seleno-dependent thioredoxin reductase, was synthetized and its antiparasitic profile investigated against a panel of parasites, protozoans and helminthes in cultures.



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