Synthèse d'une diversité de glycoclusters : effet multivalent sur l'inhibition des glycosidases

par Jérémy Schneider

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Philippe Compain.

Soutenue le 01-02-2017

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) , en partenariat avec Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Nicolas Giuseppone.

Les rapporteurs étaient Yves Blériot, Juan Xie.


  • Résumé

    Les premiers iminosucres multivalents rapportés dans la littérature datent de 1999. Depuis, c’est plus d’une centaine de clusters de ce type qui ont été synthétisés et décrits une quarantaine de publications. L’obtention d’un premier effet multivalent fort sur une glycosidase, en 2010, a initié de nouveaux travaux visant à étudier et à comprendre son mécanisme et ses limites. Dans cette optique le présent travail de thèse a exploité plusieurs approches. La première partie décrit la synthèse de dendrons "cliquables" permettant de multiplier par trois ou par neuf la valence initiale des plateformes utilisées. La deuxième est une étude de la synthèse d’espaceurs rigides. La troisième est la préparation de plateformes modulables, des neo-cyclodextrines, pour obtenir un contrôle plus fin de la topologie des clusters. L’association de dendrons "cliquables" et de plateformes cyclopeptoïdes de dimensions contrôlées a abouti à un résultat sans précèdent en termes d’effet multivalent. Ainsi, le cluster 36-valent à ligands DNJ est un inhibiteur 170 000 fois plus fort que l’analogue monovalent correspondant sur l’alpha-mannosidase des pois sabre blanc (Jack Bean).

  • Titre traduit

    Synthesis of a library of glycoclusters : multivalent effect for glycosidases inhibition


  • Résumé

    The first multivalent iminosugars were published in 1999. From this date, it’s more than a hundred of clusters that were synthesized and presented in about forty publications. In 2010, the first strong multivalent effect in glycosidase inhibition was obtained and prompted further studies of its mechanism and its limits. To reach these goals, this PhD work has developed different strategies. The first was to synthesize "clickable" dendrons which can lead to a multiplication of the initial valency of our scaffolds by three or by nine. The second approach was a study to obtain rigid linkers. The third one was the preparation of modular scaffolds, neo-cyclodextrins, in order to finely tune the topology of the resulting clusters. The combination of our "clickable" dendrons with cyclopeptoid scaffolds gave an unprecedented multivalent effect on glycosidase inhibition. The 36-valent DNJ-based cluster is indeed a 170 000-fold more potent inhibitor than the corresponding monovalent control for Jack Bean alpha-mannosidase.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 01-01-2019

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