Fonctions du facteur de transcription Lyl-1 dans le développement du lignage macrophagique

par Shoutang Wang

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Isabelle Godin.

Soutenue le 27-11-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne) , en partenariat avec Hématopoïèse normale et pathologique (Villejuif, Val-de-Marne) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Sophie Creuzet.

Le jury était composé de Isabelle Godin, Sophie Creuzet, Valérie Pinet, Julien Bertrand, Elisa Gomez-Perdiguero, Michel Mallat.

Les rapporteurs étaient Valérie Pinet, Julien Bertrand.


  • Résumé

    Les macrophages (MΦ) du système nerveux central forment la microglie, qui contrôle son homéostasie. Plusieurs modèles de "fate mapping" ont montré que la microglie provenait du Sac vitellin (SV). Celui-ci produit les MΦ en deux vagues indépendantes. Dans la première, des progéniteurs restreints génèrent des MΦ primitifs, alors que dans la seconde, des progéniteurs érythro-myéloïdes produisent des MΦ définitifs. Les progéniteures primitifs et définitifs ont les mêmes phenotype et voie de différenciation. Leurs spécificités et leurs contributions aux étapes ultérieures du développement sont donc encore incomprises. Nous montrons que l'expression du facteur de transcription Lyl-1 discrimine les populations de MΦ primitifs et définitifs. Les MΦ primitifs Lyl-1+ fournissent la microglie de l'embryon. De plus, l'invalidation de Lyl-1 disruption conduit à une production accrue de MΦ primitive dans le SV précoce, puis à une réduction du contingent microglial à deux stades spécifiques du développement. Lyl-1 est spécifiquement exprimé par la microglie et aucun autre type cellulaire nerveux. Son inactivation conduit à des modifications comportementales typiques de l'anxiété sociale. Nous identifions donc Lyl-1 comme un marqueur des MΦ primitifs du SV qui donnent naissance à la microglie de l'embryon. Nous montrons également que Lyl-1 contrôle l'expansion et la différenciation de la microglie, et est ainsi impliqué dans la régulation des processus du neuro-développement.

  • Titre traduit

    Functions of the transcription factor Lyl-1 in the development of the macrophage lineage


  • Résumé

    Microglia are tissue macrophages (MΦ) of the central nervous system that control tissue homeostasis. Different fate mapping models have shown that microglia originates from the yolk sac (YS). Macrophages production in the YS occurs in two independent waves. In the first, primitive MΦ originate from restricted progenitors, while in the second, definitive MΦ are produced by erythro-myeloid progenitors. Because primitive and definitive MΦ progenitors share the same phenotype and differentiation pathway, their specific features and contribution to further developmental steps are still poorly understood. We here show that the expression of thee transcription factor Lyl-1 discriminates primitive and definitive MΦ populations. YS-derived Lyl-1+ primitive MΦ contribute to embryonic microglia. Moreover, Lyl-1 disruption results in an increased production of primitive MΦ progenitors in the early YS. It also leads to the reduction of the microglia pool at two specific development stages. Lyl-1 is specifically expressed in microglia, but not other brain cells and its inactivation leads to behavioral changes typical for social anxiety disorders. Thus, we identify Lyl-1 as a marker for YS primitive MΦ that will give rise to the entire microglia. We show that Lyl-1 controls microglia expansion and differentiation and is involved in the regulation of neurodevelopmental processes.


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