Rôle de la Neuropiline dans la réponse immunitaire antitumorale des Lymphocytes T CD8+

par Julien Rossignol

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Olivier Hermine.

Soutenue le 17-11-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Institut Imagine. Hôpital Necker (Paris) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Laurence Zitvogel.

Le jury était composé de Olivier Hermine, Laurence Zitvogel, José Cohen, Jean-Pierre Kinet, Philippe Bousso, Jean Davoust, Eric Tartour.

Les rapporteurs étaient José Cohen, Jean-Pierre Kinet.


  • Résumé

    La compréhension récente des mécanismes impliqués dans l’échappement tumoral au système immunitaire est fondamentale. En effet, cela a permis le développement de nouvelles immunothérapies à l’origine de réponses prolongées chez les patients atteints par plusieurs types de cancers. Cependant, une majorité de patients répondent insuffisamment ou rechutent. Il est donc indispensable d’identifier les mécanismes de résistances aux immunothérapies, et de nouvelles cibles permettant d’augmenter l’activité de ces thérapeutiques.La Neuropiline-1 (Nrp1) est une glycoprotéine transmembranaire indispensable à de nombreux processus physiologiques tels que l’angiogénèse et la guidance axonale. Nous avons montré dans le laboratoire qu’elle était exprimée dans le système immunitaire, lors de la synapse immunologique puis sur les cellules T conventionnelles activées.L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de la Nrp1 dans la réponse anti tumorale des lymphocytes T CD8+ chez la souris et chez l’homme.Nous avons montré que la délétion de Nrp1 sur les cellules T CD8+ murines augmente la réponse anti tumorale et diminue la croissance tumorale. Les cellules T CD8+ murines délétées pour la Nrp1 ont des capacités effectrices augmentées. La Nrp1 ne pouvant pas signaliser de manière autonome, nous avons montré qu’elle forme un complexe avec PD-1 chez la souris et chez l’homme et qu’elle en module son activité. Enfin, nous avons observé un effet synergique entre l’inhibition de Nrp1 et de PD1 chez la souris, ouvrant la possibilité d’une efficacité clinique chez les patients.

  • Titre traduit

    Role of Neuropilin in the antitumoral immune response of CD8+ T Lymphocytes


  • Résumé

    T follicular helper (Tfh) cells play an essential role in the development of antigen-specific B cell immunity. Tfh cells regulate the differentiation and survival of activated B cells outside and inside germinal centers (GC) of secondary lymphoid organs. They act through cognate contacts with antigen-presenting B cells, but there is no current marker to specifically identify those Tfh cells which productively interact with B cells. Here we show that neuropilin 1 (Nrp1), a cell surface receptor, is selectively expressed by a subset of Tfh cells in human secondary lymphoid organs. Nrp1 expression on Tfh cells correlates with B cell differentiation in vivo and in vitro, is transient, and can be induced upon co-culture with autologous memory B cells in a cell contact-dependent manner. Comparative analysis of ex vivo Nrp1+ and Nrp1- Tfh cells reveals gene expression modulation during activation. Finally, Nrp1 is expressed by malignant Tfh-like cells in a severe case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) associated with elevated terminal B cell differentiation. Thus, Nrp1 is a specific marker of Tfh cells cognate activation in humans, which may prove useful as a prognostic factor and a therapeutic target in neoplastic diseases associated with Tfh cells activity.


Le texte intégral de cette thèse n'est pas accessible en ligne.
Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?