Elaboration d'un nouvel hydrogel pour l'étude in vitro des gliomes et modélisation mathématique de leur origine

par Emilie Gontran

Thèse de doctorat en Physique

Sous la direction de Mathilde Badoual et de Olivier Seksek.

Soutenue le 15-12-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Physique en Île-de-France (Paris) , en partenariat avec Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) et de Imagerie et modélisation en neurobiologie et cancérologie (Orsay, Essonne) (laboratoire) .

Le président du jury était Giuseppe Foffi.

Le jury était composé de Mathilde Badoual, Olivier Seksek, Stéphanie Descroix, Angélique Stephanou, Philippe Legrand.

Les rapporteurs étaient Stéphanie Descroix, Angélique Stephanou.


  • Résumé

    Les gliomes sont des tumeurs qui seforment par prolifération anormale de cellules dansle tissu cérébral. La dangerosité de ces tumeursréside dans le fait que la plupart des gliomes sontinvasifs : les cellules tumorales migrent dans le tissusain autour de la tumeur. Ces cellules tumoralesisolées provoquent des récidives quasi systématiquesaprès traitement (chirurgie, chimiothérapie,radiothérapie), rendant ces tumeurs incurablesactuellement et conduisant au décès du patient. Il estimportant d'associer des études fondamentales pourmieux comprendre leur évolution dès l'origine et desétudes plus appliquées en développant de nouveauxsubstrats pour reproduire in vitro leur évolution. Lescellules progénitrices des oligodendrocytes (OPC)représentent la plus grande population de cellules enprolifération et la plus largement distribuée dans lecerveau adulte, ce qui en fait un suspect idéal del’origine des gliomes. A partir de donnéesexpérimentales de la littérature sur la dynamique invivo de ces cellules, un modèle mathématiquereproduisant cette dynamique dans un tissu sain a étédéveloppé.Ce modèle montre également que les OPC pourraientêtre à l’origine de toutes les formes de gliomerencontrées aussi bien de bas grade que de hautgrade. Par ailleurs, l’approche expérimentale utiliséevisait à développer un substrat de culture cellulaireadapté à l’étude des gliomes in vitro. Ainsi, unhydrogel biocompatible, minimaliste et contrôlable aété élaboré. Celui-ci mime l’élasticité de la matriceextracellulaire (MEC) cérébrale avec une rigidité del’ordre de 200 Pa et l’effet adhésif des molécules dela MEC impliqué dans l’adhésion et la proliférationdes cellules tumorales. Grâce à ses propriétés,l’hydrogel favorise la survie de près de 90% desmodèles cellulaires de gliome utilisés dans notreétude et supporte la croissance en trois dimensionsd’agrégats multicellulaires semblables à lamorphologie de micro-tumeurs in vivo. Le modèled’hydrogel est donc validé pour favoriser la viabilitéet la prolifération cellulaires. Les perspectives detravail futures porteront sur l'optimisation de sacomposition pour mimer de manière encore plusréaliste la croissance tumorale in vivo.

  • Titre traduit

    Development of a New Hydrogel for in Vitro Gliomas Study and Mathematical Modeling of their Origin


  • Résumé

    Gliomas are brain tumors arising fromanomalous cell proliferation into the brain tissue.The hazard of these tumors resides in their invasiveability : tumor cells migrate into the healthy tissuesurrounding the tumor. These isolated cells causequasi systematic recurrences after treatment(surgery, chemotherapy, radiotherapy) making thesetumors currently incurable and leading to patientdeath. Hence, it is important to associatefundamental studies for better understanding of theirevolution from their origin with more appliedstudies developing new substrates for reproducingtheir evolution in vitro. Oligodendrocyte progenitorcells (OPC) are the most widely spread proliferatingpopulation in the adult brain, which makes them themain suspect of causing gliomas origin. Fromexperimental data in the literature about in vivodynamic of OPC, a mathematical model that depictsthis dynamic into a healthy tissue has beendeveloped.This model also shows that OPC could be at theorigin of all glioma forms from low to high grade.Furthermore, the experimental approach used aimedat designing a cell culture substrate adapted toglioma studies in vitro. Thus, a biocompatible,minimalistic and controllable hydrogel has beenperformed. It mimics brain extracellular matrix(ECM) elasticity around 200 Pa and the adhesiveeffect of ECM molecules involved in tumor celladhesion and proliferation. Due to these properties,the hydrogel contributes to around 90% of gliomacell models survival used in our study and promotesmulticellular aggregates growth in three dimensionsthat look like in vivo microtumors morphology. Thishydrogel model is thus validated for cell viabilityand proliferation. Future works will be devoted tothe optimization of its composition for bettermimicking of tumor growth in vivo in a morerealistic manner.


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