Rôle de la Podoplanine dans le développement et la tumorigenèse mammaires

par Laura Bresson

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Marina Glukhova.

Soutenue le 21-11-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Compartimentation et dynamique cellulaires (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .


  • Résumé

    L’épithélium mammaire est composé de cellules luminales et basales myoépithéliales. Il comprend des cellules souches et progénitrices qui gouvernent le développement de la glande. Leur dérégulation est probablement à l’origine de certains cancers du sein très agressifs, dits « triple-­‐négatifs » (négatifs pour les récepteurs hormonaux et HER2), pour lesquels il n’existe pas de thérapie ciblée. L’équipe a identifié un nouveau marqueur spécifique du compartiment basal comprenant les cellules souches, la Podoplanine (Pdpn), dont l’expression est concentrée aux contactsintercellulaires basal-­‐luminal. La Pdpn est une glycoprotéine transmembranaire connectée au cytosquelette, impliquée dans le développement denombreux tissus et la tumorigenèse. Son rôle dans la glande mammaire n’a jamais été étudié. A l’aide d’une délétion génique conditionnelle, nous avons trouvé que l’absence de Pdpn dans l’épithélium mammaire perturbe la fonction des cellules souches/progénitrices basales ainsi quel’expression de plusieurs composants du signalosome de la voie Wnt/b-­‐caténine. De plus, la perte de Pdpn dans un modèle murin de tumorigénèsemammaire induite par l’activation de la signalisation Wnt/b-­‐caténine réduit la fréquence des tumeurs mammaires triple-­‐négatives, limite l’expansiondes cellules initiatrices de tumeurs et favorise l’expression de marqueurs moléculaires associés à un programme de transition mésenchymo-­‐épithéliale. Au moyen d’expériences de gain de fonction dans une lignée de cellules basales mammaires, Nous avons montré que les phénotypes décrits précédemment reposent sur des mécanismes moléculaires impliquant la Pdpn dans le contrôle positif de l’activation de la voie Wnt/b-­‐caténine. Notre étude révèle un rôle pour la Pdpn dans le contrôle des cellules souches et de leur réponse à la signalisation Wnt/b-­‐caténine au cours du développement et de la tumorigénèse mammaire.

  • Titre traduit

    Role of Podoplanin in mammary gland development and tumorigenesis


  • Résumé

    Stem cells (SC) drive mammary development, giving rise postnatally to an epithelial bilayer composed of luminal and basal myoepithelial cells. The molecular identity of SCs and the factors regulating their function remain poorly defined. We identified the transmembrane protein, Podoplanin (Pdpn), as a specific marker of the basal compartment, including multipotent SCs, and found Pdpn localized at the basal-luminal interface. Embryonic deletion of Pdpn targeted to basal cells diminished basal and luminal SC activity and affected expression of several Wnt/b-catenin (Wnt/b-cat) signaling components. Moreover, Pdpn deletion attenuated mammary tumor formation in a mouse model of b-cat-induced breast cancer, limiting tumor-initiating cell expansion and promoting molecular features associated with mesenchymal-to-epithelial cell transition. In line with the loss-of-function data, we demonstrated that mechanistically, Pdpn enhanced Wnt/b-cat signaling in mammary basal cells. Overall, our study reveals a role for Pdpn in mammary development and tumorigenesis through the control of Wnt/b-cat-responsive SCs.


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