Immunomodulation par les anticorps monoclonaux thérapeutiques bloquant CTLA-4 : rôle de la flore intestinale et de ses métabolites

par Clélia Coutzac

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Nathalie Chaput-Gras.

Soutenue le 14-11-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Laboratoire d’Immunomonitoring en Oncologie (Villejuif) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Éric Solary.

Le jury était composé de Nathalie Chaput-Gras, Éric Solary, Michelle Rosenzwajg, Julien Taieb, Magali Terme, Aurélien Marabelle.

Les rapporteurs étaient Michelle Rosenzwajg, Julien Taieb.


  • Résumé

    Au cours des dernières années, l’immunothérapie a révolutionné le paysage en oncologie. L’anti-CTLA-4 a montré son efficacité sur la survie globale des patients atteints de mélanome métastatique. Cependant, ce traitement présente des limites à son utilisation telles que l'efficacité clinique obtenu chez seulement 20% des patients et la survenue fréquente de colites pouvant être sévères. La recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse clinique et/ou de développement de toxicité devient maintenant un enjeu majeur pour sélectionner les patients pouvant avoir un bénéfice à l’utilisation de ces traitements. En partant de l’observation que les colites induites par l’anti-CTLA-4 présentent des similitudes avec les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, nous avons émis l’hypothèse de l’existence d’un microbiote intestinal associé à une dysrégulation du système immunitaire pouvant prédire la réponse clinique et/ou la survenue d’une colite induite par l’anti-CTLA-4. Nous avons montré dans une cohorte de patients atteints de mélanome métastatique et traités par ipilimumab, qu'un microbiote intestinal enrichi en Faecalibacterium et autres Firmicutes est associé à une meilleure survie globale et sans progression ainsi qu'un risque accru de développer une colite. Les patients avec une flore enrichie en Firmicutes présentent également après traitement par ipilimumab, une activation lymphocytaire plus efficace. Par la suite, nous nous sommes intéressés aux métabolites issus du microbiote fécal et leur implication dans la réponse à l'anti-CTLA-4. Le butyrate est le principal métabolite produit par les Firmicutes. Nous avons observé chez la souris, une inhibition de l'efficacité anti-tumorale de l'anti-CTLA-4 lorsqu'elles étaient supplémentées en butyrate. In vivo, nous avons montré que le butyrate inhibe la surexpression sur les cellules dendritiques, des molécules CD80 et CD86 (molécules B7) induite par l'anti-CTLA-4. Cette immaturité des cellules dendritiques entraine un défaut d'activation des lymphocytes T spécifiques d'antigènes dépendant de l'axe CD28/B7 réduisant ainsi l'efficacité anti-tumorale. Chez l'Homme, nous avons valider cette hypothèse en montrant qu'une concentration sérique élevée en butyrate est associée à une diminution de la survie globale et sans progression comparativement aux patients avec un faible niveau de butyrate sérique.Ces travaux mettent en évidence le lien entre la composition du microbiote et les réponses immunologiques au blocage du CTLA-4. Ils apportent une explication sur un lien indirect via le butyrate entre la composition du microbiote intestinal et la réponse anti-tumorale aux immunothérapies.

  • Titre traduit

    Immunomodulation with CTLA-4 blockade monoclonal antibodies : role of gut microbiota and its metabolites.


  • Résumé

    In the last years, immunotherapy has revolutionized the landscape in oncology. The efficacy of anti-CTLA-4 has been demonstrated by improving overall survival of patients with metastatic melanoma. However, this treatment has limitations to its use such as the clinical efficacy obtained in only 20% of patients and the high incidence of severe colitis. Predictive biomarkers of clinical response and / or toxicity development are mandatory for a better selection of patients who will benefit from this treatment. Based on the observation that anti-CTLA-4-induced colitis has similarities with inflammatory bowel disease, we hypothesized that the gut microbiota associated with dysregulation of the immune system may predict the clinical response and / or occurrence of anti-CTLA-4-induced colitis.In a cohort of patients with metastatic melanoma treated with ipilimumab, we have shown that a gut microbiota enriched with Faecalibacterium and other Firmicutes is associated with a better of overall and progression-free survival as well as an increased risk of developing colitis. Firmicutes-driven microbiota is also associated with an improvement in lymphocyte T activation after ipilimumab treatment. Subsequently, we were interested in microbial metabolites and their involvement in the clinical response to anti-CTLA-4. Butyrate is the main metabolite produced by the Firmicutes. In mice, we observed an inhibition of anti-tumor effect of anti-CTLA-4 in butyrate-supplemented mice. In vivo, we have shown that butyrate inhibits the overexpression on dendritic cells, of CD80 and CD86 molecules (B7molecules) induced by anti-CTLA-4. This immaturity of the dendritic cells leads to a poor signaling of CD28 / B7 axis and activation of antigen-specific T-cells, thereby reducing anti-tumor efficacy. In humans, we validated this hypothesis by showing that a high serum concentration of butyrate is associated with decreased overall and progression-free survival compared to patients with low serum butyrate levels.This studie highlights the link between the composition of gut microbiota and the immunological responses to CTLA-4 blockade. They provide an explanation of an indirect link via butyrate, between the composition of the gut microbiota and the anti-tumor response to immunotherapies.


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