Oxyhomologation diastéréosélective de la sérine : développement de la méthodologie MAC

par Mathieu Esgulian

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de David Aitken.

Le président du jury était Cyrille Kouklovsky.

Le jury était composé de David Aitken, Cyrille Kouklovsky, Thierry Constantieux, Sandrine Py.

Les rapporteurs étaient Thierry Constantieux, Sandrine Py.


  • Résumé

    La méthodologie MAC consiste à employer des réactifs umpolung pour permettre l’insertion formelle d’une fonction carbonyle entre un électrophile et un nucléophile. Cette thèse est consacrée à l’oxyhomologation diastéréosélective de la L-sérine grâce à un développement significatif de la méthodologie MAC à trois composants en one-pot, conduisant à l’obtention de dérivés orthogonalement protégés de l’acide α, γ-dihydroxy-β-aminobutyrique. Ce dernier est une brique moléculaire acyclique à 4 atomes de carbone hautement fonctionnalisée qui est souvent intégrée dans les squelettes de molécules biologiquement actives.Nous avons tout d’abord étudié la synthèse de réactifs MAC silylés à partir du malononitrile. La synthèse du H-MAC-TBS a été optimisée et deux nouveaux réactifs MAC silylés, le H-MAC-TES et le H-MAC-TBDPS, ont été préparés.Dans un premier temps, nous avons étudié l’oxyhomologation du N-Boc-O-Bn-L-sérinal avec le H-MAC-TBS en présence de différents alcools dans des conditions réactionnelles douces. En présence de méthanol, des α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoates de méthyle orthogonalement protégés ont été préparés avec des bons rendements et avec un ratio diastéréoisomérique syn/anti = 80/20.L’utilisation du H-MAC-TBDPS a permis d’améliorer la diastéréosélectivité de la réaction MAC (syn/anti = 90/10). L’étude des différents modes de cyclisation des α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoates de méthyle a été réalisée par la suite. Des hétérocycles fonctionnalisés à 3, 5 et 6 chaînons ont été ainsi sélectivement synthétisés.De nouvelles oxazolidinones et oxazolines hautement fonctionnalisées ont été préparées de cette façon. En revanche, malgré nos efforts approfondis, une cyclisation pour donner un hétérocycle à 4 chaînons n’a pas été réalisée.L’absence de réactivité de la fonction alcool libre en α de ces esters N-protégés et γ activés a été inattendue.Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’oxyhomologation de l’aldéhyde de Garner, un dérivé cyclique N,O-protégé du L-sérinal, par des réactions MAC. En présence de divers nucléophiles, cette réaction a conduit diastéréosélectivement à des esters et des amides protégés de l’acide α, γ-dihydroxy-β-aminobutyrique avec des bons rendements et avec une diastéréoselectivité anti, allant jusqu’à un ratio diastéréoisomérique syn/anti = 10/90 en utilisant le H-MAC-TBDPS. Il s’agit des premiers exemples de diastéréosélectivité antiobservée pour une réaction MAC. Des hétérocycles fonctionnalisés à 3 et 5 chaînons ont été sélectivement synthétisés et, grâce à une oxydation sélective en position γ, des dérivés de l’acide érythro-β-hydroxyaspartique et de l’érythro-β-hydroxyasparagine orthogonalement protégés ont été préparés.

  • Titre traduit

    Diastereoselective oxyhomologation of serine : MAC methodology development


  • Résumé

    MAC methodology is a synthetic technique which employs an umpolung reagent to formally insert a carbonyl function between an electrophile and a nucleophile. This thesis is devoted to the diastereoselective oxyhomologation of L-serine thanks to a significant development of 3-component one pot MAC methodology, providing a synthesis of orthogonally-protected derivatives of α, γ-dihydroxy-β-aminobutyric acid. This latter is a highly functionalized, acyclic, 4-carbon molecular building block which is a constituent part of various biologically active molecules.The synthesis of silylated MAC reagents from malononitrile was first studied. H-MAC-TBS’s synthesis was optimized and two new silylated MAC reagents, H-MAC-TES and H-MACTBDPS,were prepared.In a first study, the oxyhomologation of N-Boc-O-Bn-L-serinal was examined using H-MACTBS and a panel of alcohols in mild conditions.Methyl esters of orthogonally-protected α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoic acid were prepared in good yields and with a diastereoisomeric ratio syn/anti = 80/20. The use of H-MAC-TBDPS improved the diastereoselectivity of the MAC reaction to syn/anti = 90/10.Subsequently, different cyclization modes of methyl α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoate were investigated, leading to the selective synthesis of functionalized 3-, 5- and 6-membered ring heterocycles, including new highly functionalized oxazolidinones et oxazolines. In contrast, despite considerable efforts, we were unable to induce cyclisation to forma a 4-membered ring heterocycle, due to the surprising lack of nucleophilicity of the free alcohol function in the acyclic precursors.In a second study, we examined the oxyhomologation of Garners aldehyde, a cyclicN,O-protected derivative of L-serinal, using a selection of nucleophiles via one-pot MAC methodology. These reactions furnished protected ester and amide derivatives of α, γ-dihydroxy-β-aminobutyric acid in good yields with an anti diastereoselectivity with a ratio as high as syn/anti = 10/90 when H-MAC-TBDPS was used as the MAC reagent. These are the first known examples of MAC reactions which proceed with anti diastereoselectivity.Functionalized 3- and 5-membered ring heterocycles were prepared from these adducts,and via selective oxidation at the γ-position,orthogonally-protected derivatives of erythro-β-hydroxyaspartic acid and erythro-β-hydroxyasparagine were prepared.


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