Plasmocytes et désordres immunitaires : impacts des chimiokines et de leurs récepteurs sur la biologie des cellules sécrétrices d’anticorps dans le syndrome WHIM et le lupus systémique

Plasma cells and immune disorders : impacts of chemokines and their receptors on antibody-secreting cell biology in WHIM syndrome and systemic lupus erythematosus

• Auteur / Autrice : Jessica Natt
• Direction : Karl Balabanian, Marion Espéli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/11/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, microbiome, immunosurveillance (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Maillère
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karl Balabanian, Marion Espéli, Bernard Maillère, Nicolas Charles, Patrick Legembre, Zahir Amoura
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Charles, Patrick Legembre
• DOI : 10.70675/edadfabbzf6c7z4a17zad60zdcd5101aac8b

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasmocytes

Chimiokines

Récepteurs CXCR4

Lupus érythémateux

Mots clés libres

Plasmocytes

Chimiokines

Whim

Lupus

Plasma cells

Chemokines

Whim

Lupus

Résumé

Les chimiokines (CK) et leurs récepteurs (RCK) régulent l’homéostasie leucocytaire et sont également des partenaires actifs dans la physiopathologie du syndrome WHIM et du lupus systémique (LS).Le syndrome WHIM est un déficit immuno-hématologique rare qui se caractérise notamment par une profonde lympho-neutropénie périphérique. Ce déficit est expliqué par un gain de fonction du RCK CXCR4, qui entraîne un défaut de désensibilisation du récepteur et une hyper-sensibilité à son ligand CXCL12. Malgré la lymphopénie caractéristique, les patients parviennent à générer une réponse immune humorale mais celle-ci n’est pas maintenue dans le temps. Afin de mieux comprendre la physiopathologie du syndrome WHIM, notre laboratoire a développé le modèle murin Cxcr4+/1013 qui présente une mutation gain de fonction de Cxcr4 similaire à celle observée chez certains patients. La première partie de ma thèse s’est intéressée à l’impact de ce gain de fonction de Cxcr4 sur la réponse immune. L’immunisation des souris Cxcr4+/1013 a permis de montrer que la désensibilisation de Cxcr4 limitait la différenciation des cellules productrices d’anticorps (Ac) appelées plasmocytes (PC). De plus, le gain de fonction de Cxcr4 est associé à une migration aberrante des PC et un défaut de leur maintien au long cours dans la moelle osseuse, pouvant ainsi expliquer la réponse vaccinale défectueuse observée chez les patients.La seconde partie de ma thèse a été consacrée à la caractérisation du profil migratoire des PC dans le LS. Le LS est une maladie auto-immune systémique, qui évolue par poussées et rémissions, et qui affecte plusieurs organes (peau, rein, système nerveux central…). L’initiation et l’exacerbation du LS sont médiées par les auto-Ac sécrétés par les PC autoréactifs. A ce jour, de par l’absence d’identification de marqueur spécifique de cette population, aucune thérapie ne parvient à cibler spécifiquement ces cellules. Une stratégie alternative consiste en la dérégulation de la domiciliation des PC autoréactifs dans les tissus enflammés, à l’origine même des dommages tissulaires. Ce projet s’est intéressé à l’identification du code migratoire des PC circulants de patients lupiques. J’ai cherché à savoir si les PC circulants de patients lupiques présentaient un profil d’expression de RCK distinct de ceux d’individus sains, pouvant ainsi expliquer le recrutement aberrant de ces cellules dans les tissus enflammés. Ces études ont été effectuées chez des patients en phases de poussée et de rémission mais également dans le modèle murin lupique NZB/W F1. Ces travaux suggèrent que les patients peuvent être stratifiés selon les RCK exprimés par les PC circulants.

The chemokines (CK) and their receptors (CKR) are essential for leukocyte homeostasis. They are also involved in the pathophysiology of several diseases including the WHIM syndrome and systemic lupus erythematosus (SLE).The WHIM syndrome is a rare immunodeficiency characterised by a severe peripheral lympho-neutropenia. It is caused by a gain-of-function of the CKR CXCR4, leading to a defect in desensitization of this receptor and a hyper-responsiveness to its ligand CXCL12. To better understand the pathophysiology of the WHIM syndrome, our laboratory developed the mouse model Cxcr4+/1013 harboring a natural mutation observed in some patients. Despite the lymphopenia, WHIM patients can mount a potent humoral immune response but that is not sustained over time. The maintenance of long-term antibody (Ab) titers is guaranteed by plasma cells (PCs) in the bone marrow (BM). The first part of my thesis was thus dedicated to the analysis of the role of a gain-of-function of Cxcr4 on PC differentiation and migration. The analysis of humoral response of Cxcr4+/1013 mice revealed a defect in the persistence of specific antibody titres in the absence of Cxcr4 desensitization. Furthermore, this was associated with an abnormal accumulation of a population of immature PCs in the BM.The second part of my work aimed to characterize the migratory potential of circulating PCs from SLE patients. SLE is a systemic autoimmune disease which can affect several organs like the skin, the kidneys or the central nervous system. SLE evolves in flare and remission phases and auto-Ab secreted by autoreactive PCs contribute to its pathophysiology and severity. Today, no specific treatment against autoreactive PCs exist. Targeting their migratory capacity to the inflamed tissues could be an alternative strategy. The objective of this project was to identify the migratory potential of SLE PCs. These studies were processed on samples from SLE patients during flare or remission, and on the lupus mouse model, the NZB/W F1 mice. We observed that the expression of different combinations of surface CKR may stratify several groups of SLE patients.