Identification et régulation transcriptionnelle des gènes cibles du récepteur des minéralocorticoïdes dans les cellules rénales

par Florian Le Billan

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Marc Lombes et de Jérôme Fagart.

Soutenue le 06-10-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie , en partenariat avec Signalisation hormonale, physiopathologie endocrinienne et métabolique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .


  • Résumé

    Le récepteur minéralocorticoïde (MR), activé par l’aldostérone, exerce de nombreuses fonctions pléïotropes, notamment au niveau rénal où il régule l’homéostasie hydrosodée. Des dysfonctionnements de la signalisation minéralocorticoïde sont impliqués dans des pathologies majeures chez l’Homme. Dans ce travail, nous avons identifié par ChIP sequencing le premier cistrome du MR dans une lignée cellulaire rénale humaine. La caractérisation des cibles génomiques a permis de décrire l’élément de réponse spécifique du MR, et de démontrer l’existence de deux modes d’action pour le MR : par liaison directe à l’ADN, ou indirecte via la liaison à d’autres facteurs de transcription. Le MR est physiologiquement confronté à une dualité face au récepteur glucocorticoïde (GR) avec lequel il partage un ligand, le cortisol, et des cibles génomiques, dont le gène PER1. Sur ce dernier, les deux récepteurs se distinguent par des recrutements dynamiques et cycliques différents, variants selon l’hormone, et contemporains de celui de partenaires transcriptionnels, régulant ainsi des effets à court ou à long-terme. Enfin, par ChIP en série et en tandem, nous avons montré que le MR et le GR agissent sous forme d’homodimères ou d’hétérodimères.L’identification du cistrome du MR, et la caractérisation de ses mécanismes d’action moléculaires, améliore notre compréhension de la physiopathologie de la signalisation minéralocorticoïde, et pourrait aboutir, notamment par le développement d’antagonistes sélectifs du MR comme la Finérénone, à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Identification and Transcriptionnal Regulation of the Mineralocorticoid Recepetor Target Genes in Renal Cells


  • Résumé

    The mineralocorticoid receptor (MR), activated by aldosterone, exhibits numerous pleiotropic functions, most notably at the renal level where it regulates electrolytic homeostasis. Dysfunctions in the mineralocorticoid signaling pathway are involved in major diseases in Human. During this work, we have identified by ChIP sequencing the first MR cistrome in a human renal cell lineage. The characterization of the identified genomic targets allowed us to define a specific MR responsive element, and to demonstrate the existence of two transactivation processes for MR: through direct binding to DNA or through indirect interaction via binding to other transcription factors. MR is physiologically confronted with a duality with the glucocorticoid receptor (GR), since they share a common ligand, cortisol, and some of their genomic targets, whose PER1 gene. On the latter, MR and GR are distinguished by different dynamic and cyclical recruitment, varying according to hormone, and coordinated with the one of transcriptional partners, translating into the regulation of short-term and long-term effects. Finally, by serial and tandem ChIP experiment, we have demonstrated that MR and GR act as homodimer and as heterodimer.Identification of new MR genomic targets and characterization of its molecular mechanisms of action, improve our understanding of the pathophysiology of the mineralocorticoid signaling pathway. This could ultimately, notably through the development of selective MR antagonists like Finerenone, lead to new therapeutic strategies.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.