Développements méthodologiques pour l’IRM à haut champ magnétique du sodium, du phosphore et du lithium : applications en recherche clinique à 3 et 7 Tesla.

par Arthur Coste

Thèse de doctorat en Imagerie et physique médicale

Sous la direction de Denis Le Bihan et de Cécile Lerman.

Soutenue le 20-10-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering (Orsay, Essonne ; 2015-....) , en partenariat avec Unité d'imagerie par IRM et de Spectroscopie (laboratoire) , Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) et de Unité d'Imagerie par Résonance Magnétique et de Spectroscopie (Gif-sur-Yvette) (laboratoire) .

Le président du jury était Yannick Crémillieux.

Le jury était composé de Denis Le Bihan, Cécile Lerman, Yannick Crémillieux, Jean-Philippe Ranjeva, Xavier Maître, Sandro Romanzetti.

Les rapporteurs étaient Jean-Philippe Ranjeva.


  • Résumé

    L’Imagerie par Résonance Magnétique Nucléaire des noyaux exotiques (X), autres que l’Hydrogène, permet d’explorer in vivo le métabolisme et la physiologie en conditions normales ou pathologiques mais aussi d’étudier la pharmacologie de manière non-invasive. Toutefois, ces explorations souffrent de la moindre sensibilité en IRM de ces noyaux et de leur plus faible concentration dans les tissus. Le Sodium-23 (23Na) est le second noyau le plus visible en RMN dans les tissus cérébraux et sa distribution, dans les compartiments intra- et extracellulaires, est strictement régulée notamment par la pompe Na+/K+-ATPase. Les stocks d’adénosine triphosphate (ATP) et de phosphocréatine (PCr), réservoirs d’énergie pour l’activité enzymatique, doivent être perpétuellement reconstitués pour assurer le bon fonctionnement cellulaire. C’est pourquoi étudier les distributions cérébrales de ces deux métabolites phosphorylées en plus de celle du sodium permettrait de définir des indicateurs quantitatifs de la viabilité et du métabolisme cellulaire. Enfin, le lithium est le traitement de référence pour la prévention de la crise maniaque chez le patient bipolaire. Pour autant, de nombreuses questions se posent, encore aujourd’hui, quant à sa distribution cérébrale et à son mécanisme d’action thérapeutique. Durant ces trois années de thèse, nous nous sommes intéressés, en particulier, aux problématiques d’imagerie rapide par échantillonnage non-Cartésien, de reconstruction de ces images et de quantification du 23Na, du Phosphore-31 (31P) et du Lithium-7 (7Li). Nous avons développé une méthode permettant la correction des différents biais d’acquisition à travers la cartographie du champ statique B0 et des profils de transmission (B1+) et de réception (B1-) des antennes utilisées. De plus, la quantification des temps de relaxation longitudinale (T1) et transverse (T2) permet de compenser les effets de ces mécanismes de relaxation sur le signal RMN pour obtenir des mesures de concentrations robustes et fiables. En raison d’un moment quadripolaire important, l’emploi de séquence à temps d’écho ultra-court (UTE) est indispensable en IRM du 23Na en combinaison avec des schémas non-Cartésiens d’encodage spatial. Des méthodes de reconstruction dédiées aux acquisitions non-Cartésiennes ont été évaluées et comparées en termes de qualité d’image mais aussi de robustesse des stratégies de sous-échantillonnage. Enfin, une approche multi-gradient-écho (MGE), alternative aux approches de Multiple Filtrage Quantique (MQF), a été implémentée afin d’approcher la quantification dans les différents compartiments cellulaires. Ces développements ont donné lieu à des applications cliniques en Sodium à 3T chez des volontaires sains en collaboration avec le service de Neurologie de l’Hôpital Universitaire d’Aix la Chapelle en Allemagne. Une application clinique en IRM 23Na à 3T est actuellement en cours chez des patients atteints par la maladie d’Alzheimer à Aix la Chapelle. Des preuves de concept en recherche clinique, à 7T à NeuroSpin, ont été réalisées en IRM du 31P chez des sujets sains et en 7Li chez des patients bipolaires sous traitement lithium en collaboration avec l’hôpital Fernand Widal à Paris et son centre expert Bipolaire.

  • Titre traduit

    Methodological Developments for Sodium, Phosphorus and Lithium MRI at high magnetic field : Applications to clinical research at 3 and 7 Tesla.


  • Résumé

    Nuclear Magnetic Resonance Imaging of exotic (X) nuclei, other than Hydrogen, allows to probe in vivo metabolism and cellular physiology in normal or pathological conditions. Moreover, X-MRI can be used in pharmacology studies. However, X-MRI suffers from the relatively low sensitivities and in vivo concentrations of these nuclei. Sodium nuclei (23Na) is the second most NMR visible nuclei in brain tissues and its distribution in both intra- and extra-cellular compartments is tightly regulated by, in particular, the Na+/K+ ATPase pump. Stocks of Adenosine Triphosphate (ATP) and Phosphocreatine (PCr), main sources of cellular energy are perpetually maintained to ensure proper cellular function. This is why, study of spatial distributions of these two phosphorylated metabolites along with Sodium could yield insights about cellular viability and metabolism. Finally, Lithium is the reference treatment to prevent the onset of maniac events for patients suffering from bipolar disorders. Nevertheless, many questions are still unanswered about its spatial distribution in brain tissues and its underlying therapeutic mechanism. During these three years of PhD, we implemented efficient Acquisition and Reconstruction protocols for 23Na, 31P and 7Li MRI using Ultra-Short Echo-Time (UTE) sequences and non-Cartesian sampling combined with dedicated quantification pipelines to obtain accurate and robust concentration measurements in the brain. In particular, our proposed method accounts for signal bias due to the heterogeneities in coil transmission (B1+) and reception (B1-). Additionally, longitudinal (T1) and transverse (T2) relaxation times were assessed and the NMR signal was corrected for their respective weighting. Our quantification pipeline was validated in vitro for 23Na MRI. Various Fourier space sampling schemes along with under-sampling strategies and reconstruction methods were evaluated and compared. Finally, a multiple-gradient-echo (MGE) acquisition was implemented to explore cellular compartmentalization as an alternative to Multiple Quantum Filtering (MQF) approaches. These developments were applied at 3T in a clinical research setting for 23Na MRI on healthy volunteers in collaboration with the Neurology department of Aachen University Clinic, opening the way for an ongoing study of Alzheimer’s disease patients. Proof-of-concept studies were conducted at 7T at NeuroSpin for 31P MRI on healthy volunteers and for 7Li MRI in bipolar patients to study brain lithium distribution in collaboration with Hospital Fernand Widal in Paris.


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