L’exploration fonctionnelle de repos et à l’exercice dans l'hypertension artérielle pulmonaire

Resting and exercise functionnal aspects in pulmonary arterial hypertension

• Auteur / Autrice : Laurent Godinas
• Direction : Marc Humbert, Gilles Garcia
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 18/09/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Anh-Tuan Dinh-Xuan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Humbert, Gilles Garcia, Anh-Tuan Dinh-Xuan, Marion Delcroix, Pierantonio Laveneziana, Philippe Hervé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marion Delcroix, Bruno Degano

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hémodynamique

Exercices physiques

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Htap

Exercice

Hémodynamique

Pah

Exercise

Haemodynamics

Résumé

Cette thèse, intitulée « L’exploration fonctionnelle de repos et à l’exercice dans l'hypertension pulmonaire », est le résultat de différents travaux de physiologie clinique effectués dans le cadre des maladies vasculaires pulmonaires (MVP).La première partie de cette thèse est consacrée à l’étude de la diffusion des gaz dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) et la maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP). Nous nous sommes particulièrement intéressé à l’étude de la double diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et d’azote (DLNO), permettant notamment la mesure du volume capillaire (Vc) et de la diffusion membranaire (Dm). Nous avons mis en évidence une diminution significative de ces paramètres dans les trois maladies et plus particulièrement dans la MVOP. Cette pathologie a la particularité de présenter un rapport DLNO/DLCO significativement plus élevé, évocateur de l’hémangiomatose capillaire associée à l’atteinte veinulaire. De plus, nous avons mis en évidence que le volume capillaire et la diffusion membranaire sont corrélés aux paramètres de capacités à l’exercice, dont la consommation en oxygène (VO2), dans un groupe de patients avec HTAP indemnes de toute comorbidité. Enfin, nous avons mis en évidence une corrélation significative entre la Dm et la survie dans l’HTAP.La deuxième partie de cette thèse fait référence a l’étude du cathétérisme cardiaque droit durant l’exercice. Dans un premier travail, nous avons collaboré à la proposition d’une nouvelle définition de l’hypertension pulmonaire à l’exercice (HTPe). Dans une cohorte rétrospective de patients investigués au Centre National de référence de l’Hypertension Pulmonaire, nous avons montré que l’association de résistances pulmonaires totales supérieures à 3 UW au pic de l’effort avec une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure à 30 mmHg présentent des valeurs de sensibilités et de spécificités élevées pour le diagnostic de patients avec MVP ou cardiopathie gauche sans hypertension pulmonaire de repos. Nous avons confronté ces résultats à une cohorte historique de sujets sains et trouvé des valeurs similaires. Dans un autre travail, nous avons analysé la concordance entre trois différentes définitions utilisées jusqu’à présent dans la littérature concernant l’HTPe, en montrant qu’elles ne sont pas équivalentes. Enfin, nous avons collaboré à une étude hémodynamique des sujets présentant une PAPm au repos comprise en 21 et 24 mmHg. Nous avons démontré que ces sujets présentent une hémodynamique d’effort anormale et qu’il existe une association entre la PAPm de repos et la fréquence de l’ HTPe.Dans la troisième partie de la thèse, nous avons contribué à l’étude de la distensibilité vasculaire dans les MVP. Dans une première étude rétrospective, nous avons collaboré à la validation du modèle alpha de distensibilité vasculaire. Nous avons démontré dans une cohorte de sujets avec maladies vasculaires pulmonaires que le coefficient alpha permet de détecter précocement des anomalies de la circulation pulmonaire chez des sujets présentant une PAPm de repos inférieure à 25 mmHg. De plus, dans une étude prospective, nous avons également étudié une nouvelle technique diagnostic : le signal Doppler pulmonaire, basé sur la pulsatilité de la paroi vasculaire, et donc reflétant la distensibilité des vaisseaux. Nous avons démontré que la performance diagnostique de cette technique était tout à fait acceptable en comparaison avec le cathétérisme cardiaque droit.Enfin, dans la dernière partie, nous avons exploré les différences de réponses à l’effort entre un groupe de patients avec HTAP et un groupe de patients avec une forme distale d’HTP-TEC. Nous avons observé une réponse ventilatoire différente, notamment avec une inefficience ventilatoire plus importante liée à un effet espace mort, expliquant une partie de la limitation fonctionnelle.

This thesis, entitled « Rest and exercice functional investigation in pulmonary hypertension » is the sum of several physiological and clinical works in the field of pulmonary vascular diseases (PVD).The first part of this thesis is focused on the study of gas diffusion in pulmonary arterial hypertension (PAH), chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) and pulmonary veno-occlusive disease (PVOD). We have a special interest in the study of combined nitric oxide diffusion (DLNO) and carbon monoxide diffusion (DLCO) technic, which allows the measurement of capillary blood volume (Vc) and membrane diffusion (Dm). We have demonstrated a significant decrease of those parameters in the three forms of PH, specifically emphasized in PVOD. Furthermore, DLNO/DLCO ratio was remarkably increased in PVOD, suggesting a component of capillary hemangiomatosis associated to venular remodeling. Moreover, we have demonstrated that Vc and Dm were correlated to exercice capacity, such as peak VO2, in a group of PAH patients without confunding factors. Finally, we have found a significant correlation between Dm and survival in PAH.The second part of this thesis was about right heart catheterization during exercice. In this work, we have collaborated to the proposition of a new definition of exercice pulmonary hypertension (ePH). In a retrospective cohort of patients investigated in the French National Center for Pulmonary Hypertension, we have shown that total pulmonary resistance above 3 WU during exercise associated with a mean pulmonary arterial pressure (mPAP) above 30 mmHg displayed high sensitiviy and specificity for diagnosis of patients with PVD or left heart disease without resting pulmonary hypertension. We have compared these results with an historical cohort of healthy subjects and found similar results. In an other work, we have analyzed the concordance between three different definitions of ePH recently used in the litterature. We have demonstrated that they were not equivalent. Finally, we have collaborated to an haemodynamic study of subjects with resting mPAP between 21 and 24 mmHg. We have demonstrated that these subjects displayed abnormal haemodynamics during exercice. We have also demonstated that a progressive rise of resting mPAP was associated with an increase of the frequence of ePH.The third part of this manuscript is consacrated to the study of pulmonary vascular ditensibility in PVD. In a retrospective study, we have collaborated to the validation of the alpha model which allow the estimation of a distensibility coefficient. We have demonstrated in a cohort of patients with PVD that alpha allowed the early detection of abnormal pulmonary circulation in subjects with normal mPAP. In a prospective study, we have used a new technic called the lung Doppler signal (LDS) to diagnose PH, which investigates the pulsatile distensibility of pulmonary vascular walls. We have demonstated that LDS diagnostic performance was acceptable in comparison with the gold standard right heart catheterization.Finally, in the last part of the thesis, we have investigated differences of exercice profile between patients with PAH and distal CTEPH. We have demonstated an abnormal ventilatory pattern, with hyperventilation and marked ventilatory inefficiency in distal CTEPH. This is related to the increased physiological deadspace, which explained a part of fonctional limitation in distal CTEPH.