Etude des micro-ARNs dans la physiopathologie et le traitement des hémopathies malignes lymphoïdes B : application à la macroglobulinémie de Waldenström.

par Juliette Bouyssou

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Olivier Hermine.

Soutenue le 06-07-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Institut Imagine. Hôpital Necker (Paris) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Pierre Busson.

Le jury était composé de Olivier Hermine, Pierre Busson, Bertrand Arnulf, Nadine Varin-Blank, Véronique Leblond, Irene M. Ghobrial.

Les rapporteurs étaient Bertrand Arnulf, Nadine Varin-Blank.


  • Résumé

    La Macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un type de lymphome à cellules B de faible grade dont la pathogénèse est caractérisée par différents stades de progression. La MW asymptomatique n’occasionne pas de symptômes sévères chez les patients qui en sont atteints et nécessite une observation régulière mais pas de traitement. Elle peut évoluer en une forme symptomatique aux effets nocifs qui requiert un traitement par chimiothérapie. Le développement de la MW est généralement précédé par l’apparition d’un syndrome précurseur appelé Gammapathie Monoclonale de Signification Indéterminée à Immunoglobuline M (GMSI à IgM). Bien que les conséquences cliniques des formes asymptomatique et symptomatique de la maladie soient dramatiquement différentes pour les patients, au niveau cellulaire peu de différences permettant d’expliquer ce contraste ont été identifiées. Les mécanismes moléculaires de progression de la maladie restent donc majoritairement à élucider.Les exosomes sont des vésicules d’une taille de 40 à 100 nanomètres sécrétées par les cellules. Ils assurent le transport de protéines, de lipides et de molécules d’ARN ou d’ADN entre les cellules de l'organisme et constituent ainsi un moyen de communication intercellulaire. Ces propriétés permettent aux exosomes de conditionner le microenvironnement tumoral afin de le rendre favorable à la survie et la dissémination des cellules tumorales.Le but de cette étude est d’analyser le contenu des exosomes circulants chez les patients atteints de MW afin d’identifier des microARNs exprimés différentiellement en fonction du stade de progression de la maladie.Pour cela, les exosomes présents dans le sang circulant de patients à différents stades de la maladie (GMSI à IgM, MW asymptomatique et MW symptomatique) et d’individus sains ont été isolés. Le contenu en microARNs de ces exosomes a été analysé dans un premier temps par qRT-PCR puis par une technique utilisant la cytométrie de flux. Ces analyses ont permis d’identifier un groupe de microARNs dont l’expression corrèle directement ou inversement avec la progression de la maladie.En parallèle, l’ADN contenu dans les exosomes de certains de ces échantillons a également été extrait afin de détecter la fraction de variants mutés pour MYD88, un gène muté chez environ 90% des patients atteints de MW. Cette analyse permettra d’identifier une potentielle corrélation entre la progression de la maladie, la fraction de variants mutés de MYD88 et l’expression de certains microARNs dans les exosomes circulants.

  • Titre traduit

    Study of microRNAs in the physiopathology and treatment of B-cell lymphoid malignancies : application to Waldenström Macroglobulinemia.


  • Résumé

    Waldenström Macroglobulinemia (WM) is a low- grade B-cell lymphoma with a heterogenous clinical presentation. In patients with the asymptomatic form of the disease, no severe symptoms are observed and only monitoring is recommended. However, it can evolve into symptomatic WM in which case the patients will require treatment with chemotherapy .In many patients, the diagnosis is preceded with an asymptomatic precursor state of IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). To date, the molecular mechanisms involved in the progression from asymptomatic WM to symptomatic WM remain to be elucidated.Exosomes are small vesicles secreted by cells with a size ranging from 40 to 100 nanometers that mediate the transfer of nucleic acids, proteins and lipids between distant cells in the organism. Exosomes enable communication between cells and the conditioning of distant tissues throughout the body.The goal of this study is to analyze the microRNA content of circulating exosomes in patients at different stages of WM progression to identify microRNAs which expression correlates with disease progression.Exosomes were isolated from the peripheral blood of healthy individuals and patients with WM at different stages (IgM MGUS, asymptomatic WM and symptomatic WM). The microRNA content of these exosomes was analyzed first by qRT-PCR and then by a technique involving flow cytometry. These analyses revealed a group of microRNAs which expression correlated directly or inversely with disease progression.In parallel, the DNA content of some of the exosomes was extracted in order to detect the fraction of mutated MYD88, a gene mutated in approximately 90% of patients with WM. This could potentially identify a correlation between disease progression, the fraction of mutated MYD88 and the expression of specific microRNAs in circulating exosomes.


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