Implication de la protéine suppresseur de tumeurs p53 dans la mort cellulaire induite par les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules NK : rôle dans la régulation de l’apoptose dépendante du granzyme B

par Thouraya Ben Safta (Saadoun)

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jérôme Thiery et de Salem Chouaib.

Le président du jury était Éric Solary.

Le jury était composé de Jérôme Thiery, Salem Chouaib, Éric Solary, Armand Bensussan, Robin Fåhraeus, Denis Martinvalet, Jacques Bertoglio.

Les rapporteurs étaient Armand Bensussan, Robin Fåhraeus.


  • Résumé

    Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et les cellules tueuses naturelles (NK) éliminent leurs cellules cibles tumorales grâce à l’exocytose et à la libération du contenu des granules cytotoxiques contenant une protéine formant des pores, appelée perforine (PFN), et une famille de serine-protéases induisant la mort cellulaire, appelés granzymes (Gzms). Ces Gzms, pénètrent dans les cellules cibles de manière dépendante de la PFN et activent diverses voies de signalisation apoptotiques aboutissant à la mort de la cellule cible. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle de la protéine suppresseur de tumeurs p53 dans la cascade moléculaire conduisant à l’apoptose induite par les effecteurs cytotoxiques via la voie PFN/Granzyme B (GzmB). Nous avons ainsi pu montrer qu’en réponse au GzmB ou à des effecteurs cytotoxiques, la forme sauvage de p53 s’accumule dans les cellules cibles au niveau des mitochondries afin d’interagir avec la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et de réguler positivement la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe induite par le GzmB. L’activité non transcriptionelle de p53 au niveau des mitochondries joue donc un rôle clé dans le contrôle de l’apoptose induite par les CTL et les NK (Ben Safta et al. J Immunol 2015). Etant donné que le gène TP53 est muté dans plus de 50% des tumeurs humaines, nous avons également cherché à déterminer si la restauration d’une p53 sauvage dans des cellules tumorales portant une p53 non fonctionnelle pourrait potentialiser la réponse cytotoxique antitumorale. Nos résultats montrent qu'effectivement, la réactivation pharmacologique de l’activité sauvage de p53 dans une lignée d'adénocarcinome mammaire possédant une p53 mutée sensibilise ces cellules tumorales à la lyse induite par les cellules NK via l’activation d’un processus d’autophagie et d’une cascade d’événements moléculaires qui sont en cours d’identification.

  • Titre traduit

    Involvement of the tumor suppressor p53 in the cytotoxic T lymphocytes and NK cells-induiced cell death : role in the regulation of granzyme B dependent apoptosis


  • Résumé

    Cytotoxic T lymphocytes (CTL) and natural killer (NK) cells eliminate their tumor target cells through exocytosis and release of the cytotoxic granules (CG) content. These CG contain a pore-forming protein called perforin (PFN), and a family of cell death inducing serine-proteases, called granzymes (Gzms). Gzms enter the target cells in a PFN-dependent manner and activate various apoptotic signaling pathways leading to the death of the target cell. In this work, we studied the role of the tumor suppressor protein p53 in the molecular cascade leading to apoptosis induced by cytotoxic effectors via the PFN/Granzyme B (GzmB) pathway. We have shown that in response to GzmB or to cytotoxic effectors, wild-type p53 accumulates on target mitochondria in order to interact with the anti-apoptotic protein Bcl-2 and to positively regulate the GzmB-induced mitochondrial outer membrane permeabilization. Thus, the non-transcriptional activity of p53 in the mitochondria plays a key role in the control of apoptosis induced by CTL and NK (Ben Safta et al J Immunol 2015). Because the TP53 gene is mutated in more than 50% of human tumors, we also aimed to determine whether the restoration of a wild-type p53 fonction in tumor cells carrying a non-functional p53 could potentiate the cytotoxic antitumor response. Our results show that the pharmacological reactivation of a wild-type p53 activity in a mammary adenocarcinoma cell line harboring a mutated p53 sensitize these tumor cells to the NK cell lysis via the activation of autophagy and a cascade of molecular events that are being identified.


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