Evolution sous-clonale dans le neuroblastome

par Paul Deveau

Thèse de doctorat en Recherche clinique, innovation technologique, santé publique

Sous la direction de Olivier Delattre et de Valentina Boeva.

Soutenue le 27-06-2017

à l'Université Paris-Saclay (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité (laboratoire) , Institut Cochin (Paris) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Christian Auclair.

Le jury était composé de Olivier Delattre, Valentina Boeva, Christian Auclair, Jan Koster, Hugues Roest Crollius, Gudrun Schleiermacher, Fabien Calvo.

Les rapporteurs étaient Jan Koster, Hugues Roest Crollius.

mots clés

• Génomique
• Evolution clonale
• Neuroblastome
• Génomique
• Neuroblastome
• Évolution clonale

Résumé

Le neuroblastome est le cancer solide extra-cranial le plus fréquent chez l’enfant. Il est caractérisé par une très grande hétérogénéité tant au niveau clinique que moléculaire. Alors que certains patients rentrent spontanément en rémission, on peut se demander quels facteurs permettent la réémergence du cancer chez d’autres malgré traitement. Pour répondre à cette question, il convient d’identifier chez les patients ayant rechuté, les différentes populations clonales coexistant au diagnostic et/ou à la rechute. Cela permet, entre autre, d’étudier les voies différemment altérées entre ces deux temps. Dans cette optique, nous présentons ici QuantumClone, un algorithme de reconstruction clonal à partir de données de séquençage, ainsi que son application à une cohorte de patients souffrant d’un neuroblastome. Sur ces données, l’application de notre méthode a permis d’identifier des différences dans le ratio de variants prédits fonctionnels par rapport à ceux prédits passagers entre les populations ancestrales, enrichies à la rechute ou appauvries à la rechute.

mots clés

• WGS
• Clonal evolution
• Neuroblastoma

Titre traduit

Subclonal evolution in neuroblastoma

Résumé

Neuroblastoma is the most frequent solid extra-cranial cancer of childhood. This cancer displays a high heterogeneity both at clinical and molecular levels. Even though in some patients spontaneous remission can be observed, some others relapse despite treatment and surgical resection. It may be wondered which are the factors that distinguish these two cases. In order to answer this question, identification of populations coexisting at diagnosis and/or relapse in the patients which have relapsed is a prerequisite. This would allow, between other things, to study the pathways differently altered in clones that are specific to each time point. With this in mind, we hereby present QuantumClone, a clonal reconstruction algorithm from sequencing data. In addition, we applied this method to a cohort of patients suffering from neuroblastoma. On these data, our method identified differences in the functional mutation rate, i.e. the number of putative functional variants by total number of variants, between the ancestral clones, clones expanding at relapse, and clones shrinking at relapse.