Analyse statistique de données biologiques à haut débit

par Julie Aubert

Thèse de doctorat en Mathématiques aux interfaces

Sous la direction de Sophie Schbath et de Stéphane Robin.

Le président du jury était Franck Picard.

Le jury était composé de Sophie Schbath, Stéphane Robin, Franck Picard, Florence Forbes, Christine Keribin, Stéphane Le Crom.

Les rapporteurs étaient Florence Forbes, Susan Holmes.


  • Résumé

    Les progrès technologiques des vingt dernières années ont permis l’avènement d'une biologie à haut-débit reposant sur l'obtention de données à grande échelle de façon automatique. Les statisticiens ont un rôle important à jouer dans la modélisation et l'analyse de ces données nombreuses, bruitées, parfois hétérogènes et recueillies à différentes échelles. Ce rôle peut être de plusieurs natures. Le statisticien peut proposer de nouveaux concepts ou méthodes inspirées par les questions posées par cette biologie. Il peut proposer une modélisation fine des phénomènes observés à l'aide de ces technologies. Et lorsque des méthodes existent et nécessitent seulement une adaptation, le rôle du statisticien peut être celui d'un expert, qui connaît les méthodes, leurs limites et avantages. Le travail présenté dans cette thèse se situe à l'interface entre mathématiques appliquées et biologie, et relève plutôt des deuxième et troisième type de rôles mentionnés.Dans une première partie, j’introduis différentes méthodes développées pour l'analyse de données biologiques à haut débit, basées sur des modèles à variables latentes. Ces modèles permettent d'expliquer un phénomène observé à l'aide de variables cachées. Le modèle à variables latentes le plus simple est le modèle de mélange. Les deux premières méthodes présentées en sont des exemples: la première dans un contexte de tests multiples et la deuxième dans le cadre de la définition d'un seuil d'hybridation pour des données issues de puces à ADN. Je présente également un modèle de chaînes de Markov cachées couplées pour la détection de variations du nombre de copies en génomique prenant en compte de la dépendance entre les individus, due par exemple à une proximité génétique. Pour ce modèle, nous proposons une inférence approchée fondée sur une approximation variationnelle, l'inférence exacte ne pouvant pas être envisagée dès lors que le nombre d'individus augmente. Nous définissons également un modèle à blocs latents modélisant une structure sous-jacente par bloc de lignes et colonnes adaptées à des données de comptage issue de l'écologie microbienne. Les données issues de méta-codebarres ou de métagénomique correspondent à l'abondance de chaque unité d'intérêt (par exemple micro-organisme) d'une communauté microbienne au sein d'environnement (rhizosphère de plante, tube digestif humain, océan par exemple). Ces données ont la particularité de présenter une dispersion plus forte qu'attendue sous les modèles les plus classiques (on parle de sur-dispersion). La classification croisée est une façon d'étudier les interactions entre la structure des communautés microbiennes et les échantillons biologiques dont elles sont issues. Nous avons proposé de modéliser ce phénomène à l'aide d'une distribution Poisson-Gamma et développé une autre approximation variationnelle pour ce modèle particulier ainsi qu'un critère de sélection de modèle. La flexibilité et la performance du modèle sont illustrées sur trois jeux de données réelles.Une deuxième partie est consacrée à des travaux dédiés à l'analyse de données de transcriptomique issues des technologies de puce à ADN et de séquençage de l’ARN. La première section concerne la normalisation des données (détection et correction de biais techniques) et présente deux nouvelles méthodes que j’ai proposées avec mes co-auteurs et une comparaison de méthodes à laquelle j’ai contribuée. La deuxième section dédiée à la planification expérimentale présente une méthode pour analyser les dispositifs dit en dye-switch.Dans une dernière partie, je montre à travers deux exemples de collaboration, issues respectivement d'une analyse de gènes différentiellement exprimés à partir de données issues de puces à ADN, et d'une analyse du traductome chez l'oursin à partir de données de séquençage de l'ARN, la façon dont les compétences statistiques sont mobilisées et la plus-value apportée par les statistiques aux projets de génomique.

  • Titre traduit

    Statistical analysis of high-throughput biological data


  • Résumé

    The technological progress of the last twenty years allowed the emergence of an high-throuput biology basing on large-scale data obtained in a automatic way. The statisticians have an important role to be played in the modelling and the analysis of these numerous, noisy, sometimes heterogeneous and collected at various scales. This role can be from several nature. The statistician can propose new concepts, or new methods inspired by questions asked by this biology. He can propose a fine modelling of the phenomena observed by means of these technologies. And when methods exist and require only an adaptation, the role of the statistician can be the one of an expert, who knows the methods, their limits and the advantages.In a first part, I introduce different methods developed with my co-authors for the analysis of high-throughput biological data, based on latent variables models. These models make it possible to explain a observed phenomenon using hidden or latent variables. The simplest latent variable model is the mixture model. The first two presented methods constitutes two examples: the first in a context of multiple tests and the second in the framework of the definition of a hybridization threshold for data derived from microarrays. I also present a model of coupled hidden Markov chains for the detection of variations in the number of copies in genomics taking into account the dependence between individuals, due for example to a genetic proximity. For this model we propose an approximate inference based on a variational approximation, the exact inference not being able to be considered as the number of individuals increases. We also define a latent-block model modeling an underlying structure per block of rows and columns adapted to count data from microbial ecology. Metabarcoding and metagenomic data correspond to the abundance of each microorganism in a microbial community within the environment (plant rhizosphere, human digestive tract, ocean, for example). These data have the particularity of presenting a dispersion stronger than expected under the most conventional models (we speak of over-dispersion). Biclustering is a way to study the interactions between the structure of microbial communities and the biological samples from which they are derived. We proposed to model this phenomenon using a Poisson-Gamma distribution and developed another variational approximation for this particular latent block model as well as a model selection criterion. The model's flexibility and performance are illustrated on three real datasets.A second part is devoted to work dedicated to the analysis of transcriptomic data derived from DNA microarrays and RNA sequencing. The first section is devoted to the normalization of data (detection and correction of technical biases) and presents two new methods that I proposed with my co-authors and a comparison of methods to which I contributed. The second section devoted to experimental design presents a method for analyzing so-called dye-switch design.In the last part, I present two examples of collaboration, derived respectively from an analysis of genes differentially expressed from microrrays data, and an analysis of translatome in sea urchins from RNA-sequencing data, how statistical skills are mobilized, and the added value that statistics bring to genomics projects.



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