La protéine kinase D1, PKD1, un acteur essentiel de la physiologie du mélanome et une cible de perturbateurs endocriniens dans les tumeurs du sein

par Messaouda Merzoug

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-Marc Ricort.

Soutenue le 22-02-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Laboratoire de biologie et pharmacologie appliquée (Cachan, Val de Marne) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Simon Saule.

Le jury était composé de Jean-Marc Ricort, Simon Saule, Patricia Forgez, Vincent Laudet, Martine Applanat, François Dautry.

Les rapporteurs étaient Patricia Forgez, Vincent Laudet.


  • Résumé

    La protéine kinase D1, PKD1, est une sérine/thréonine kinase activée par de nombreux facteurs mitogènes. Les études, menées jusqu’à présent sur les fonctions de PKD1, ont montré qu’elle semble jouer un rôle dans la régulation de plusieurs processus biologiques fondamentaux impliqués dans le développement des tumeurs. Cependant, le rôle précis et les cibles de PKD1 restent largement méconnus. Au cours de ce travail, nous avons tout d’abord démontré que l’inhibition de PKD1 dans les cellules de mélanome inhibe la croissance et la motilité cellulaire, induit l’expression de la E-cadhérine et une diminution de la N-cadhérine. D’autre part, nous nous sommes intéressés au rôle des perturbateurs endocriniens dans les cellules tumorales mammaires et avons démontré que PKD1 est une cible des perturbateurs endocriniens (PE). Les PE, tels que le bisphénol A (BPA) et les phtalates, sont des produits chimiques ubiquitaires de notre environnement. Leur rôle dans la croissance tumorale mammaire est bien documenté. Néanmoins, les mécanismes moléculaires précis par lesquels ces molécules agissent demeurent encore inconnus. Au cours de notre travail, nous avons démontré que ces PE induisent de façon dose-dépendante la prolifération des cellules MCF-7 (cellules d’adénocarcinome mammaire) et que ce processus biologique est dépendant de l’expression de PKD1. Ainsi, l’ensemble de ce travail fait apparaître, d’une part, que PKD1 pourrait être une nouvelle cible thérapeutique anti-tumorale potentielle dans le mélanome et que, d'autre part, PKD1est une cible moléculaire de certains PE dans le cancer du sein.

  • Titre traduit

    The Protein Kinase D1, PKD1, is an Essential Actor of Melanoma Physiology and a Target of Endocrine Disruptors in Breast Tumors


  • Résumé

    Protein kinase D1, PKD1, is a serine/threonine kinase which can be activated by mitogens and that regulates various functions involved in the development of tumors. However, its precise role and targets are still unclear. Our study demonstrates that PKD1 inhibition in melanoma cells decreased cell growth and motility, and reversed the E- to N-cadherin switch. On the other hand, we examined the role of endocrine disruptors (EDs) in breast cancer cells and identified PKD1 as a target of these compounds. EDs, such as bisphenol A (BPA) and phthalates, have been found molecular mechanisms are still ubiquitously throughout our environment. Their role in breast tumor growth has been well documented. However, their precisemolecular mechanisms are still unknown. Our study demonstrates that EDs induce dose-dependently MCF-7 cell growth and that this biological process is dependent upon PKD1expression. Thus, this work may define PKD1 as a novel potential anti-tumor therapeutic target in melanoma and identifies PKD1 as a new molecular target of some EDs in breast cancer cells.


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