Développement d’un système à ondes acoustiques pour le suivi rhéologique de la polymérisation de protéines. Application à la maladie d’Alzheimer.

par Pierre Didier

Thèse de doctorat en Electronique et Optoélectronique, Nano- et Microtechnologies

Sous la direction de Pascal Larzabal.

Soutenue le 08-06-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de Electrical,Optical,Bio: PHYSICS_AND_ENGINEERING , en partenariat avec Ecole normale supérieure Paris-Saclay (établissement opérateur d'inscription) et de Systèmes et applications des technologies de l'information et de l'énergie (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était France Le Bihan.

Le jury était composé de Pascal Larzabal, France Le Bihan, Marc Duquennoy, Stéphane Serfaty, Florence Anne Razan, Marie Frenea-Robin.

Les rapporteurs étaient Marc Duquennoy, Latifa Fakri-Bouchet.


  • Résumé

    La mise au point de nouveaux systèmes biocompatibles de suivi des phénomènes de polymérisation de protéines est un enjeu majeur pour la compréhension des mécanismes moléculaires en vue d’une détection et d’un traitement précoce des pathologies dites conformationnelles telles que la maladie d’Alzheimer ou les maladies à prions. Dans ces pathologies, des protéines ou des fragments de celles-ci perdent leur structure, puis s’assemblent en fibres ordonnées au sein d’agrégats. Les mécanismes moléculaires du changement de conformation d'une protéine et sa polymérisation en fibres amyloïdes sont encore largement inconnus. La compréhension de ces mécanismes et le diagnostic sont étroitement liés à la disponibilité d’un concept analytique performant pour le suivi ex vivo de ces phénomènes.Pour répondre à cette problématique, un microsystème a été mis au point pour la détection et le suivi de polymérisation de la protéine tau et du peptide Aß, principaux biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer. Le microcapteur est basé sur la propagation d’ondes acoustiques hautes fréquences qui permettent d’extraire les propriétés rhéologiques du milieu cible. En mesurant l’impédance complexe du biocapteur, un traitement du signal dédié permet l’extraction des paramètres viscoélastiques (module élastique et module visqueux). L’étude et le développement de ce microsystème impliquent un savoir-faire pluridisciplinaire en instrumentation : élaboration et conception et modélisation de biocapteurs, conditionnement des signaux et résolution des problèmes inverses associés.Tout d’abord, le capteur a été optimisé pour améliorer sa sensibilité et permettre le suivi de polymérisation. Un travail sur la faisabilité du système a montré la possibilité de discriminer des solutions de protéines de différentes concentrations. La finalité du système de détection étant la détection simultanée des différents biomarqueurs à l’origine de la maladie d’Alzheimer, un capteur multi-électrodes permettant la détection de ces différents analytes a été développé.

  • Titre traduit

    Development of an acoustic waves sensor for rheological monitoring of proteins polymerization. Application to Alzheimer's disease.


  • Résumé

    The development of new biocompatible systems for monitoring protein polymerization processes is a key issue for understanding the molecular mechanisms of detection and for early treatment of so-called conformational diseases such as Alzheimer's disease or prion diseases. In these pathologies, proteins or fragments lose their structure and then assemble themselves into ordered fibers within aggregates. The molecular mechanisms of the conformational changes of a protein and its polymerization into amyloid fibers are still largely unknown. Understanding these mechanisms and diagnosis are closely related to the availability of an efficient analytical concept for the ex vivo monitoring of these phenomena.To address this problem, a microsystem has been developed for the detection and monitoring of polymerization of tau and Aß peptide, the main biomarkers of Alzheimer's disease. The microsensor is based on the propagation of acoustic high frequency waves that extract the rheological properties of the target environment. By measuring complex impedance of the biosensor, a dedicated signal processing allows the extraction of viscoelastic parameters (viscosity and elasticity). The study and development of this microsystem involve multidisciplinary expertise in instrumentation: development and design and modeling of biosensors, signal conditioning and solving associated inverse problems.First, the sensor has been optimized to improve its sensitivity and allow tracking of polymerization. Work on the feasibility of the system showed the ability to discriminate protein solutions of different concentrations. Since the purpose of the detection system is the simultaneous detection of different biomarkers responsible for Alzheimer's disease, a multi-electrode sensor for the detection of these different analytes has been developed. The optimization of the sensor, the microfabrication processes and chemical surface treatments are also developed in this work.


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