Étude structurale et thermodynamique des auto-assemblages du lanréotide en présence de polyéthylène glycol

par Damien Rault

Thèse de doctorat en Physique

Sous la direction de Franck Artzner.

Soutenue le 21-12-2017

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Matière, Molécules et Matériaux (Le Mans) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (ComuE) et de Institut de physique (Rennes) (laboratoire) .


  • Résumé

    Le Lanréotide est un octapeptide amphiphile cationique et un analogue thérapeutique de la somatostatine. Cette molécule synthétique a été conçue au sein de Beaufour-Ipsen comme thérapie contre l’acromégalie. Ce peptide révèle la propriété de former des nanotubes avec un haut degré de monodispersité en diamètre des tubes (244 Å) et épaisseur de la paroi (~18 Å) lorsqu’il est mélangé avec de l’eau pure à 10% (w/w). Le peptide forme des tubes emboîtés à plus haute concentration. Cette propriété d’auto-assemblage est utilisée pour concevoir un implant sous cutané à libération prolongée d’un mois : la Somatuline Autogel. Les gels de Lanréotide deviennent de plus en plus visqueux avec la concentration en peptide et cette viscosité limite la dose maximale injectable. L’ajout d’un adjuvant dans la formulation : le polyéthylène glycol (PEG600) à permit d’augmenter le temps de libération du peptide dans l’organisme tout en diminuant la viscosité du gel. Dans le but d’étudier l’effet du PEG600 sur l’auto-assemblage du Lanréotide, une étude structurale et thermodynamique est proposée. Cette étude est réalisée grâce à une approche par diagramme de phase systématique, par la technique de diffusion des rayons X et de modèles d’analyses des clichés, croisé par différentes techniques de caractérisations moléculaires. Cette étude révèle des interactions fortes du PEG avec le Lanréotide conduisant à la formation d’un complexe en solution. Ce complexe influe sur les équilibres entre deux phases du système biphasique, tube et intermédiaire du Lanréotide (rubans et dimères), ce qui pourrait jouer un rôle important dans les propriétés rhéologiques des gels. Enfin, il est montré qu’il est possible de réaliser la transition pratiquement totale du Lanréotide vers un dimère chimique conduisant à la formation de fibre type amyloïde. La simplicité du procédé de fabrication à température ambiante de ce dimère non actif dans l’organisme par un simple changement d’ordre d’addition des composants, fait de la compréhension des paramètres physico-chimiques de formations de ce dimère, un point capital du point de vue industriel.

  • Titre traduit

    Structural and thermodynamic study of lanreotide self-assembly with poly ethylene glycol


  • Résumé

    The Lanreotide is an cationic octapeptide and a therapeutic analogue of the somatostatin. This synthetic molecule was designed by Beaufour Ipsen as a therapy against acromegaly. This peptide has the capacity to form monodisperse nanotubes with a high degree of monodispersity in diameter (244 Å) and wall thickness (~18 Å) when the peptide is mixed with pure water at 10% (w/w); embedded tubes are found at higher concentration. The viscosity of Lanreotide gels is strongly increasing with the peptide concentration, a property that limits the maximum injectable dose. The addition of a polymer (polyethylene glycol, PEG600) as an adjuvant in the formulation allows one to increase the release time in the organism to be treated and to decrease the gel viscosity. To study the effect of PEG600 on the self-assembly of the Lanreotide, a structural and thermodynamic work is proposed. This study is performed with a systematic phase diagram approach, by X-ray scattering and modeling of the scattering pattern and different experimental techniques at the molecular scale. This study reveals strong interaction between PEG and Lanreotide that form a complex in solution. This complex impacts the equilibrium state between two phases of the biphasic system, i.e., pure tubes and an intermediate state consisting of a mixture between ribbons and dimers of the Lanreotide. This result could play an important role for the gel’s rheological properties. Then, we demonstrate that it is possible to obtain an almost complete transition to a covalent dimer which yields the formation of amyloid fibers. To sum up, we discuss a new process for the fabrication of a dimer that is not active in the organism, this process being (i) based on a simple change of the order at which the components are added in solution and (ii) easy to implement at room temperature. Our findings could impact industrial applications.



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Informations

  • Sous le titre : Étude structurale et thermodynamique des auto-assemblages du lanréotide en présence de polyéthylène glycol
  • Détails : 1 vol. (246 p.)
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitres
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