Synthèse et analyse conformationnelle de dérivés du cannabidiol : vers l’atropisomérie autour de la liaison aryl-C(sp3)

Atropisomerism about aryl-C(sp3) bonds : synthesis and conformational analysis of cannabidiol derivatives

• Auteur / Autrice : Manon Flos
• Direction : Catherine Mirand, Hatice Berber
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie - STS
• Date : Soutenance le 07/09/2017
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICMR - Institut de Chimie Moléculaire de Reims
• Jury : Président / Présidente : Georges Massiot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Roussel, Françoise Colobert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Cannabidiol

Mots clés libres

Atropoisomérie

Cannabidiol

Conformère

Phénylcyclohexane

RMN dynamique

Barrière de rotation

Atropoisomerism

Cannabidio

Conformer

Phenylcyclohexane

Dynamic NMR

Rotation barrier

Résumé

Le cannabidiol (CBD), constituant majeur non-psychotrope du Cannabis sativa, possède un grand nombre de propriétés pharmacologiques. Des dérivés du CBD présentant une rotation restreinte autour de la liaison simple aryl-C(sp3) ont été synthétisés avec deux modifications majeures apportés sur l’un ou/et l’autre cycle dans le but d’atteindre et de contrôler l’atropisomérie.Des phénylcyclohexanes diversement substitués ont été préparés par hydrogénation catalytique des phénylcyclohexènes correspondants. Des études de RMN dynamique et de modélisation moléculaire ont permis l’identification des épimères (1R/1S) et de leurs conformères (M/P). Selon la nature des substituants, de bons résultats de diastéréosélectivité et d’atroposélectivité ont été obtenus. Les conformères de l’épimère (1S) ont des barrières de rotation élevées jusqu’à 92 kJ.mol-1, contrairement à ceux de (1R) avec des barrières de seulement ~72 kJ.mol-1. L’atropisomérie dépend non seulement des substituants autour l’axe de chiralité mais aussi de la position d’un groupe méthyle sur le cycle monoterpénique (en C1).Des dérivés ortho-soufrés ont été préparés à partir de leurs analogues oxygénés via le réarrangement de Newman-Kwart. La substitution de l’atome d’oxygène par le soufre ralentit significativement l’échange conformationnel, les barrières énergétiques augmentent d’environ 10 kJ.mol-1.

Cannabidiol (CBD) is the major non-psychoactive constituent of Cannabis sativa with a large number of pharmaceutical interests. CBD derivatives with restricted rotation about the aryl-C(sp3) single bond have been synthesized with two major changes on one and/or both cycles in order to reach and control atropisomerism.Diversely substituted phenylcyclohexanes were prepared by catalytic hydrogenation from their corresponding phenylcyclohexenes. Dynamic NMR experiments and DFT calculations allowed us to identify the epimers (1R/1S) and their conformers (M/P). According to the nature of the substituents, high diastereoselectiviy and atrop-selectivity were obtained in these natural product derivatives. The conformers of epimers (1S) show high rotational barriers of up to 92 kJ.mol-1, unlike those of (1R) and with much lower barriers of ~72 kJ.mol-1. Atropisomerism not only depends on the substituents at the axis of chirality but also is influenced by the position of a methyl group on the monterpene ring (at C1).Ortho-thio derivatives were prepared from their oxygenated analogs via the Newman-Kwart rearrangement. The substitution of the oxygen atom by the sulfur slows the conformational exchange significantly increasing the rotational barriers of around 10 kJ.mol-1.